Селективность в медицине что это
Селективность в медицине что это
Однако медицина не стоит на месте и уже созданы препараты, блокирующую исключительно ЦОГ-2, тем самым эффективно устраняя проявления воспаления и не затрагивая слизистую желудка. Их пока всего несколько, но они уже начинают завоевывать популярность как у врачей, так и у простых обывателей.
Первым из группы так называемых селективных нестероидных противовоспалительных средств является Нимесулид, известный также по торговым названиям Нимесил, Найз, Немулекс. Он выпускается в виде порошка (по 100 и 200 мг в пакетиках) и таблетках по 0,5 гр. У него особенно выражен обезболивающий эффект (сильнее аналогичного у Анальгина), поэтому его активно применяют при зубной и головной болях, болях в спине и других болевых синдромах. Этот препарат очень хорошо переноситься, не вызывает никаких осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, побочным эффектом может быть зуд и покраснение кожи. Единственным противопоказанием к применению Нимесулида является беременность и кормление грудью.
К селективным противовоспалительным средствам часто относят и столь известный и распространенный препарат как Парацетамол. Все дело в том, что он избирательно блокирует только ЦОГ-3 (эта разновидность циклооксигеназы отвечает за повышение температуры тела). Именно поэтому у Парацетамола такой выраженный жаропонижающий эффект, но он также не оказывает никакого влияния на слизистую оболочку желудка.
— Вернуться в оглавление раздела «фармакология»
Связь между селективностью НПВП и их эффективностью. Перспективы длительного лечения
С проблемой воспаления сталкивается каждый врач в своей клинической практике. Для того чтобы эффективно помочь пациенту избавиться от боли, сопровождающей воспаление, и ускорить выздоровление, необходимо разобраться в механизмах развития воспалительного процесса и знать о свойствах нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
Воспаление — защитная реакция организма на повреждение; в его развитии важная роль принадлежит ферменту циклооксигеназе (ЦОГ). Известны несколько изоформ ЦОГ, сходных по структуре, но выполняющих разные функции и включающиеся в разные фазы воспаления. Так, ЦОГ-1 находится почти во всех здоровых тканях, участвует в синтезе физиологических простагландинов, образующихся в организме в физиологических условиях и регулирующих работу органов. ЦОГ-1 имеет важное значение в инициации процесса воспаления. ЦОГ-2 появляется в очаге воспаления спустя 72 ч после повреждения мембран клеток. Именно она отвечает за синтез провоспалительных простагландинов и регулирует развитие гиперемии, боли, отека, иммунного ответа (табл. 1). ЦОГ-3 находится в гипоталамусе и отвечает за синтез простагландинов в центральной нервной системе. Они ответственны за повышение температуры тела и проведение болевых импульсов и не участвуют в воспалении.
ЦОГ-1
ЦОГ-2
Присутствует во всех здоровых органах и тканях
Появляется только в очаге воспаления под влиянием цитокинов
Важная роль на начальных фазах воспаления
Важная роль в фазе разрешения воспаления
Основная роль в агрегации тромбоцитов
Не играет роли в агрегации тромбоцитов
Усиливает образование факторов защиты слизистой оболочки ЖКТ*
Усиливает заживление язвы
Несущественное влияние на овуляцию, имплантацию
Существенное влияние на овуляцию, имплантацию, перинатальный нефрогенез
Существенное влияние на родовую деятельность
Компенсаторное влияние на родовую деятельность
*Здесь и далее: ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.
Для купирования воспаления, как правило, применяют НПВП. Они отличаются между собой по способности угнетать различные изоформы ЦОГ, что определяет их фармакологические эффекты. Чем селективнее НПВП к ЦОГ-2 — тем более выражено противовоспалительное действие, менее выражено влияние на синтез физиологических простагландинов, а значит, более благоприятен профиль безопасности препарата.
НПВП условно разделяют на три группы, исходя из точки их приложения. 1-я группа — неселективные препараты (ибупрофен, диклофенак, индометацин и др.), в большей мере блокирующие ЦОГ-1, нежели ЦОГ-2, и нарушающие образование не только патологических, но и физиологических простагландинов в тканях. Это объясняет их основные побочные эффекты, например язвенное поражение ЖКТ, нарушение функции почек. 2-я группа — преимущественно селективные к ЦОГ-2. К ним относят мелоксикам, синтезированный с целью снижения гастроинтестинальной токсичности. 3-я группа — высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 — коксибы. Их преимущества связаны с резким снижением риска поражения ЖКТ, они проявляют высокую противовоспалительную и анальгезирующую активность. Однако установлено, что высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 повышают частоту кардиоваскулярных осложнений, таких как тромбоз. К высокоселективным ЦОГ-1-ингибиторам относят ацетилсалициловую кислоту, однако ввиду высокой гастротоксичности и других побочных эффектов ее применение как противовоспалительного средства в настоящее время ограничено (табл. 2).
Препарат
ЦОГ-1 (конститутивная)
ЦОГ-2 (индуцибельная)
Ибупрофен и другие неселективные НПВП
Ацетилсалициловая кислота (в низких дозах)
Синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка, тромбоцитах, почках
Синтез простагландинов в основном очаге воспаления
В результате в группе получавших мелоксикам терапевтический успех, который определяли как продолжение лечения исследуемым лекарственным препаратом без приема других НПВП или как отсутствие необходимости продолжения лечения исследуемым препаратом, достигнут у 66,8% пациентов (p 20% достаточно существенна (рис. 2).
Структура неудач в исследовании IMPROVE представлена на рис. 3. Существенная причина тому — нежелательные реакции и недостаточная эффективность препаратов. Сравнение показало, что частота нежелательных реакций и неэффективности мелоксикама почти в 2 раза ниже по сравнению с другими НПВП.
Итак, оптимальный НПВП должен быть умеренно селективным к ЦОГ-2, что обеспечит высокую противовоспалительную, а значит, и анальгезивную активность, а также благоприятный профиль безопасности. Хронический воспалительный синдром требует длительной терапии и применения препарата с минимальными проявлениями побочных эффектов. Этим требованиям в полной мере отвечает мелоксикам (Мовалис ® ), что подтверждено результатами клинических исследований.
Селективные НПВС, или ингибиторы ЦОГ-2
Все, что вам нужно знать про НПВС (НПВП)
Нестероидные противовоспалительные средства (нестероидные пр.
Что такое циклооксигеназа (ЦОГ)
В организме циклооксигеназа представлена двумя формами, ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
ЦОГ-1 находится преимущественно в стенке желудка, сосудах, почках. ЦОГ-2 в костях, репродуктивной и нервной системах.
Традиционные НПВС блокируют работу как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2.
К сведению: риск развития язвенного поражения желудка при приеме НПВС не зависит от пути введения. Т.е. не важно, пьете ли вы таблетку диклофенака или препарат вводится внутримышечной инъекцией, риск нежелательных явлений одинаков. Подробнее о том, как НПВС повреждают желудок.
Соответственно, НПВС подгруппы ингибиторов ЦОГ-2 блокируют только ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 представлены такими препаратами, как целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб и валдекоксиб. Все четыре препарата одобрены FDA, а целекоксиб и рофекоксиб разрешен и для лечения острой боли.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в лечении боли у взрослых
Начальная (ударная) доза
Обычная анальгетическая доза (перорально)
Максимальная доза в день (мг)
200 мг в день или 100 мг каждые 12 часов
Относительное снижение токсичности ЖКТ по сравнению с неселективными НПВС.
Не влияет на функцию тромбоцитов.
Сердечно-сосудистые и почечные риски зависят от дозы и похожи на риски неселективных НПВС.
Пациентам с показаниями к кардиопротекции требуется прием аспирина; людям может потребоваться одновременная гастропротекция.
От 30 до 60 мг один раз в сутки
60 мг (хроническая боль и воспаление)
120 мг (острая боль до восьми дней)
Может быть связано с более частыми и тяжелыми дозозависимыми сердечно-сосудистыми эффектами (например, артериальной гипертензией) по сравнению с неселективными и другими селективными на ЦОГ-2 НПВС. Подробнее:
В остальном риски и преимущества как с целекоксибом
Преимущества селективных НПВС
НПВС. Профилактика желудочно-кишечных побочных эффектов
Как снизить вероятность побочных эффектов при лечении нестер.
Дополнительным возможным преимуществом является защита от развития рака толстой кишки.
К сведению: некоторые “старые”, неселективные НПВС, проявляют селективность в отношении ЦОГ-2, но эти эффекты наблюдается только при использовании низких доз препаратов. К таким препаратам относятся: набуметон, мелоксикам, этодолак.
СЕЛЕКТИВНЫЕ НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Ч. 2 Показаниями к применению НПВС группы «Оксикамы» (преимущественно селективные обратимые ингибиторы ЦОГ–2) являются ревматоидный артрит, болевой синдром при радикулитах, остеоартрозах.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
Мелоксикам (Meloxicam) — ТН «Амелотекс», «Мовалис», «Мирлокс», «Мелокс», «Артрозан» и др. — тиазольное производное бензотиазинкарбоксамида. Препарат обладает выраженным противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижаюшим эффектами действия. Основной механизм действия связан с подавлением синтеза простагландинов, вовлеченных в воспаление, клеточную пролиферацию и деструкцию. В очаге воспаления в значительно большей степени снижает синтез простагландинов, чем в желудке и в почках. При его применении угнетается перекисное окисление липидов и образование свободных радикалов, понижается активность протеаз (коллагеназы, эластазы). Снижается образование гистамина и др. медиаторов воспаления, фактора активации тромбоцитов, фактора некроза опухоли-альфа.
Хорошая переносимость и отсутствие риска развития отрицательных осложнений позволяет принимать препарат длительно. Препарат позволяет в кратчайшие сроки купировать болевой синдром, дает возможность продлить время, когда больной не ощущает боли, снижает тяжесть возможных осложнений болезни. У пациентов с выраженным болевым синдромом отмечается быстрота и степень снижения боли как в покое (особенно выраженный эффект наблюдается ночью), так и при движении или после физической нагрузки.
Больные крепче спят, меньше просыпаются, что позволяет полноценно отдохнуть. Воспалительный процесс снижается, припухлость в области пораженного участка уменьшается и в целом улучшается самочувствие. Высокая эффективность и минимальный риск побочных эффектов позволил включить препарат в федеральную программу ДЛО.
Препарат принимают внутрь во время приема пищи 1 раз в сутки, доза устанавливается врачом в зависимости от состояния больного и формы заболевания, но не должна превышать 15 мг.
Важно! У пациентов с повышенным риском развития побочных эффектов, у лиц с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящихся на гемодиализе, доза не должна превышать 7,5 мг в сутки. С осторожностью следует принимать препарат пациентам, получающим антикоагулянты. Противопоказаниями для приема препарата являются беременность, кормление грудью, детский возраст до 15 лет, гиперчувствительность к компонентам препарата, активная фаза язвы желудка или 12-перстной кишки.
Выпускается в форме: р-р д/инъекц. в/м введения 10 мг/мл (15 мг/1,5 мл), табл. 7,5 мг и 15 мг, суппозитории ректал. 7,5 мг и 15 мг. ТН «Амелотекс» выпускается также в форме геля 1% 30 г и 50 г.
Мелоксикам входит в состав комбинированного препарата «Терафлекс + Хондрокрем Форте» (крем 1% + 5%, 50 г и 100 г).
Эффективность курсового лечения Мелоксикамом значительно определяет его фармакоэкономическую выгоду по сравнению с другими препаратами этой подгруппы. Несомненный выбор в пользу данного НПВС определяет также оптимальное соотношение цены и качество препарата и минимальное проявление нежелательных побочных эффектов.
Нимесулид (Nimesulide) — ТН «Найз», «Нимулид» — является производным метансульфонамида. Препарат обладает не только противовоспалительным, но и обезболивающим действием; проявляет антиоксидантные свойства, благодаря которым ингибирует вещества, разрушающие хрящевые ткани и коллагеновые волокна. Анальгетический эффект проявляется очень быстро — как правило, пациент чувствует облегчение в течение 20 мин. после приема препарата. Оказывает выраженное противовоспалительное и в меньшей степени жаропонижающее действие. Подавляет синтез простагландинов в области воспаления в большей степени, чем в слизистой желудка или почках, что обусловлено ингибированием преимущественно ЦОГ-2. Кроме того, в механизме противовоспалительного действия нимесулида имеет значение его способность подавлять образование свободных кислородных радикалов (без влияния на гемостаз и фагоцитоз) и угнетать высвобождение фермента миелопероксидазы.
Максимальная суточная доза для взрослых — 400 мг, для детей старше 12 лет — 5 мг/кг в 2–3 приема (допустимая — 200 мг). Препарат выпускается в виде табл. 50 мг, 100 мг, которые принимают с достаточным количеством воды, предпочтительно после еды, в гранулах д/приг. суспензии д/перорального прим., 100 мг 2 г.
Под ТН «Нимулид» также выпускаются табл. д/рассас., 100 мг и суспензия 50 мг/5 мл. Применяется Нимесулид и наружно в форме геля 1% (20 г, 30 г). Приблизительно 3 см геля наносят на пораженный участок и слегка втирают, повторяя процедуру 3–4 раза в сутки. Не следует втирать гель интенсивно или использовать повязки. Продолжительность терапии определяется индивидуально. Эффективность лечения рекомендуется оценивать через 4 недели.
Важно! Возможно побочное действие со стороны пищеварительной системы: изжога, тошнота, боли в желудке. Со стороны ЦНС очень редко возникают головные боли, головокружение, сонливость. С осторожностью следует применять препарат внутрь пациентам с нарушениями функции почек, при артериальной гипертензии, при нарушениях деятельности сердца, нарушениях зрения, а также людям, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций. Не рекомендуется долговременный прием препарата для хронических состояний, таких как артрит, что связано с повышенным риском гепатотоксичности.
Средство не разрешено к приему беременным женщинам и детям до 12 лет.
Селективные препараты нового поколения позволяют при любых патологиях подобрать наилучшее и более эффективное средство. Однако следует помнить, что данные лекарства не способны полностью излечить больного от недуга. Они оказывают только противовоспалительный и болеутоляющий эффекты. Данные препараты вводятся в основном однократно в сутки, т.к. они длительно создают терапевтические концентрации в крови и отлично переносятся пациентами. Однако перед применением необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией к препарату и использовать данную информацию только после консультации с лечащим врачом!
Взаимодействия лекарственного вещества с рецептором
, PhD, PharmD, Columbia Southern University, Orange Beach, AL
Рецепторы – это макромолекулы, участвующие в передаче химических сигналов как между клетками, так и внутри одной клетки; они могут находится на поверхности клеточной мембраны или в цитоплазме (см. таблицу Некоторые типы физиологических рецепторов и рецепторов лекарственных препаратов Влияние возраста на особенности клинических эффектов некоторых лекарственных препаратов Фармакодинамика определяет заданную эффективность лекарственного препарата в организме и реакцию организма на воздействие лекарственного препарата; эти эффекты обусловлены рецепторными связями. Прочитайте дополнительные сведения ). Активированные рецепторы прямо или косвенно регулируют клеточные биохимические процессы (например, проводимость ионных каналов, фосфорилирование белков, транскрипцию ДНК, ферментативную активность).
Молекулы (к примеру, лекарственные препараты, гормоны, нейротрансмиттеры), которые связываются с рецептором, называются лигандами. Связывание может быть специфическим и обратимым. Связывание с лигандом может приводить к активации либо инактивации рецептора; активация может стимулировать либо ингибировать ту или иную клеточную функцию. Каждый лиганд способен взаимодействовать с различными подтипами рецепторов. Почти не существует препаратов, абсолютно специфичных к одному рецептору или его подтипу, но большинство из них имеет относительную селективность. Селективность – это степень, с которой лекарственное средство действует на определенный участок относительно других участков; селективность относится в основном к физико-химическому связыванию препарата с клеточными рецепторами.
Способность лекарственного препарата воздействовать на конкретный тип рецептора зависит от его аффинности (вероятности того, что ЛС займет рецептор в определенный момент времени) и внутренней активности (степени активации рецептора после связывания с лигандом и развития клеточной реакции). Аффинность и внутренняя активность лекарственного вещества в свою очередь определяются его химической структурой.
Фармакологический эффект определяется также длительностью сохранения комплекса «препарат-рецептор» (время удержания). На продолжительность существования комплекса «препарат-рецептор» влияют динамические процессы (изменения конформации), которые контролируют скорость ассоциации и диссоциации лекарственных веществ от своей мишени. Большее время удержания служит объяснением продолжительному фармакологическому действию. К препаратам с длительным временем удержания относятся финастерид и дарунавир. Длительное время удержания может быть потенциальным недостатком, если за этот счет продлевается и токсический эффект препарата. Для некоторых рецепторов транзиторное связывание производит нужный фармакологический эффект, в то время как длительное связывание провоцирует токсичность.
Физиологические функции (такие как сокращение, секреция), как правило, регулируются множественными рецептор-опосредованными механизмами и включают несколько этапов (связывание с рецептором, активация внутриклеточных вторичных мессенджеров и т. д.) между первоначальным взаимодействием лекарственного вещества с рецептором и конечным ответом ткани или органа. По этой причине один и тот же желаемый фармакологический эффект может быть достигнут применением ЛС с разной химической структурой.
Лиганды связываются с определенными участками на макромолекуле рецептора, называемыми сайтами узнавания. Места связывания лекарственного вещества и эндогенного агониста (гормона или нейротрансмиттера) могут быть идентичными либо различаться. Агонисты, связывающиеся со смежным или другим сайтом, иногда называются аллостерическими агонистами. Также происходит неспецифическое связывание препаратов, т.е. с молекулярными участками, не являющимися рецепторами (например, белками плазмы крови). Связывание лекарственного вещества с подобными неспецифическими участками, например, связывание с белками сыворотки крови, препятствует его связыванию с рецептором, тем самым делая препарат неактивным. Несвязанные препараты способны взаимодействовать с рецепторами и, следовательно, вызывать эффект.
Агонисты и антагонисты
Антагонисты препятствуют активации рецептора. Предотвращение активации оказывает множество эффектов. Антагонисты усиливают клеточную функцию в том случае, если они блокируют действие вещества, обычно подавляющего данную функцию. Справедлива и обратная закомерность: антагонисты снижают клеточную функцию, если блокируют действие вещества, усиливающего ее.
Антагонисты рецепторов могут быть классифицированы на обратимые и необратимые. Обратимые антагонисты легко диссоциируют от соответствующих рецепторов, необратимые – образуют стабильную, постоянную или почти постоянную химическую связь со своим рецептором (например, при алкилировании). Псевдообратимые антагонисты медленно разрывают связь со своим рецептором.
При конкурентном антагонизме связывание антагониста с рецептором препятствует связыванию с ним агониста.
При неконкурентном антагонизме агонист и антагонист могут связываться одновременно, но связывание антагониста снижает эффект агониста либо препятствует его развитию.
Такие лекарственные вещества называются частичными агонистами или агонистами-антагонистами. Структурные аналоги молекул агониста часто обладают одновременно свойствами агониста и антагониста. Например, пентазоцин активирует опиоидные рецепторы, но блокирует их активацию другими опиоидами. Таким образом, пентазоцин обеспечивает опиоидное действие, но ослабляет эффект другого опиоида, если последний вводится в период сохранения связи пентазоцина с рецептором. Лекарственное средство, действующее как частичный агонист в одной ткани, может действовать как полный агонист в другой.