Синдром сан клементе что это
ЛитЛайф
Жанры
Авторы
Книги
Серии
Форум
Асиман Андре
Книга «Назови меня своим именем»
Оглавление
Читать
Помогите нам сделать Литлайф лучше
«Вот, еще одна… за дружбу».
«Вам нечего бояться меня».
«Я не буду с тобой спать».
«Может быть, не будете. Может быть, будете. Ночь молода. И я не сдаюсь».
На этом моменте он снял бескозырку, выпуская волосы. Я не мог представить, как столько волос могли быть уложены под такой маленькой шапочкой. Он оказался женщиной.
Тонкие запястья, застенчивое выражение лица, мягкая кожа, обласканная солнцем, нежность, казалось, перельется через край в ее глазах, без самоуверенной напористости тех, кто вертится вокруг с душераздирающими обещаниями ночи сладострастия и целомудрия. Был ли я расстроен? Возможно, потому что острота ситуации исчезла.
Рука коснулась моей щеки и замерла там, словно старалась стереть шок и удивление. «Теперь лучше?»
«Вам надо выпить еще».
«И тебе тоже», — сказал я, в этот раз разлив нам выпивку.
Я спросил ее, почему она намеренно вводит людей в заблуждение, притворяясь мужчиной. Я ожидал ответа в стиле «так безопаснее», учитывая сферу работы, или что-то чуть более щегольское: «Ради таких моментов».
Тогда она ухмыльнулась, на этот раз искренне, как будто собиралась устроить шаловливую выходку, а не потому что была слегка разочарована или удивлена моим вопросом. Она ответила: «Но я парень».
Она кивала в ответ на мое неверие, как будто даже кивок был частью этой выходки.
«Ты парень?» — я был не менее разочарован, чем когда узнал, что она не парень.
Оперевшись обоими локтями на стол, он подался ближе, почти соприкасаясь кончиком носа с моим, и сказал: «Вы мне очень нравитесь, синьор Альфредо. И я нравлюсь вам тоже, очень, очень сильно — и вся прелесть в том, что мы оба это знаем».
Я смотрел на него, на нее, кто знает. «Давай выпьем еще».
«Я как раз собирался предложить, — сказал мой озорной друг. — Так вы предпочли бы видеть меня мужчиной или женщиной?» Его вопрос был странный, как будто можно было легко переключать наше филогенетическое древо.
Я не знал, что ответить. Мне хотелось сказать: «Я бы предпочел видеть тебя intermezzo 71 », — поэтому я признался: «Я хочу видеть тебя обоими или кем-то между ними».
Казалось, он опешил: «Шаловливый, какой же вы шаловливый», — как будто впервые за эту ночь мне удалось его поразить действительно чем-то развратным.
Когда он поднялся в туалет, я заметил, что он все-таки был женщиной и носил шпильки. Я не мог оторвать взгляда от самой прекрасной кожи самых прекрасных лодыжек.
Она знала, что опять подловила меня, и захихикала.
«Не присмотрите за моим кошельком?» — она попросила об этом, очевидно сочтя, что в противном случае я бы мог расплатиться и покинуть бар.
Это то, что в двух словах я называю синдромом Сан-Клементе.
Раздались аплодисменты, и это были задушевные аплодисменты. Нам понравилась не только история, но и рассказчик.
— «Sindromo» не мужского рода, а женского, «la syndrome», — поправил кто-то, сидящий рядом с ней.
— Evviva la sindrome di San-Clemente! — воскликнул один мужчина, которому явно не терпелось что-нибудь выкрикнуть. Он с несколькими друзьями прибыли на ужин гораздо позже остальных, выкрикивая на римском диалекте «Lassatece passà!» 73 владельцу ресторана и желая тем самым обозначить свое прибытие остальной компании. Все давно поели. Его машина не туда свернула близ Мульвиева моста. Он не сразу нашел ресторан. И так далее. В результате он пропустил два первых блюда и сейчас сидел в конце стола вместе с остальными опоздавшими, доедая остатки сыра. Плюс по два открытых пирога с фруктами, потому что больше в кухне ресторане ничего не осталось. Он решил восполнить нехватку еды вином. Он услышал бóльшую часть речи поэта о Сан-Клементе.
— Я считаю, вся эта клементизация, — сказал он, — весьма очаровательна, хотя я совершенно не представляю, как твоя метафора поможет нам разобраться в самих себе, разобраться в наших желаниях, устремлениях. Не более чем вино, что мы пьем! Но если работа поэта подобна работе вина и позволяет нам увидеть двойной силуэт, то я предлагаю еще один тост, пока мы не напьемся достаточно, чтобы видеть мир четырьмя глазами — а если мы не будем осторожны, то и всеми восемью!
— Evviva! — прервала Аманда, поднимая стакан в сторону опоздавших, желая тем самым их заткнуть.
— Evviva! — подхватили все остальные.
— Лучше напиши еще книгу или стихотворение… и поскорее, — сказала Straordinario-fantastico.
Кто-то предложил пройти к фургончику с мороженым, расположенному недалеко от ресторана. «Нет, пропустим мороженое, давайте сразу перейдем к кофе». Мы все утрамбовались в машины и проехали по Ланготевере в сторону Пантеона.
Я был счастлив, сидя в машине. Но я не прекращал думать о базилике и тому, как это похоже на наш вечер, одна вещь тянет за собой другую, и другую, к чему-то совершенно непредсказуемому. И едва ты решишь, что цикл наконец замкнулся, происходит что-то новое, и за ним — еще, пока ты не осознаешь, что в любой момент ты можешь вернуться к началу в самое сердце древнего Рима. «Сутки назад мы плавали под луной. А сейчас мы оказались здесь. Через несколько дней Оливер уедет. Если бы только он вернулся в это же время через год». Я взял его под руку и прислонился к Аде. Меня разбирала дрема.
Было около часа ночи, когда наша компания добралась в «Sant’Eustachio». Мы заказали всем кофе. Кажется, я понял, почему все обожали кофе в «Sant’Eustachio». Или я хотел бы думать, что понял, не будучи уверенным, что он мне нравится. Возможно, никто не был уверен, но, поддавшись всеобщему порыву, каждый клялся, что не может без него жить. Огромная толпа, пьющих кофе стоя или сидя, собралась перед знаменитой римской кофейней. Мне нравилось наблюдать за этими легко одетыми людьми. Я был окружен ими, и все мы в тот момент любили ночь, любили город, любили горожан и жгуче желали разделить это с кем-нибудь. Любовь к чему угодно, что позволит этой небольшой группе людей побыть рядом чуть дольше.
После кофе, когда все должны были бы разойтись, кто-то сказал: «Нет, мы еще не можем попрощаться». Кто-то предложил паб неподалеку. Лучшее пиво в Риме. Почему нет? Мы двинули в его сторону вниз по длинной и прямой улочке в сторону Кампо-деи-Фиори. Люсия шла между мной и поэтом. Оливер, разговаривая с двумя сестрами, был за нами. Старик сошелся с Straordinario-fantastico, и они оба беседовали о Сан-Клементе.
— Что за метафора жизни! — восклицала Straordinario-fantastico.
— Пожалуйста! Не стоит переусердствовать с клементофикацией этого и клементизацией того. Это всего лишь фигура речи, вы же понимаете, — отвечал Фальстаф, добавив щепотку славы своему крестнику в ту ночь.
Заметив, что Ада идет одна, я притормозил и взял ее за руку. На ней было белое платье, и ее загорелая кожа поблескивала. Мне хотелось прикоснуться к каждой поре на ее теле. Мы не разговаривали. Я слышал стук ее каблуков по тротуару. В темноте она казалась привидением.
Мне хотелось, чтобы эта прогулка длилась вечно. Тихая и пустая улочка была погружена в дымку влажного воздуха, а ее мощеные булыжники отражали блики фонарей, как будто древний разносчик пролил вязкое масло из своей амфоры, прежде чем исчезнуть в подземельях древнего города. Все покинули Рим. И опустевшая столица, видевшая столь многое и видевшая всех, сейчас принадлежала только нам и поэту, создавшему это волшебство, пусть и на одну ночь. Парниковая мгла не собиралась отступать. Мы могли сделать круг, и никто бы не заметил, никто не был бы против.
Пока мы спускались вниз по пустым лабиринтам скудно освещенных улочек, мне становилось все интереснее, что все эти разговоры о Сан-Клементе сделали с нами — как мы движемся сквозь время, как время течет сквозь нас, как мы меняемся, продолжаем меняться и возвращаемся на исходную. Кто-то может состариться, не узнав ничего, кроме этого. «Таков урок поэта», — полагал я. Через месяц или около того, когда я снова посетил бы Рим, наш небольшой отпуск с Оливером здесь показался бы абсолютно нереальным, как будто случился с совершенно другим мной. И желание, родившееся тут три года назад, когда мальчик на побегушках, пригласивший в дешевый кинотеатр, известно, зачем, казалось бы не менее несбыточным через три месяца. Он пришел. Он ушел. Ничего не изменилось. Я не изменился. Мир не изменился. И все-таки ничто более не могло быть прежним. Все это должно было остаться сном и странным воспоминанием.
Синдром Маршалла
Чекалдина Елена Владимировна
оториноларинголог, к.м.н.
Синдром периодической лихорадки, афтозного стоматита, фарингита и шейного лимфаденита (PFAPA синдром, синдром Маршалла, Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis) — сложное генетическое заболевание и один из наиболее распространенных синдромов периодической лихорадки.
Обычно проявляется в детстве, характеризуется периодическими лихорадками с регулярными интервалами от двух до восьми недель (в среднем 4 недели) и стереотипными клиническими признаками фарингита, афтозного стоматита и шейного лимфаденита. Между эпизодами какие-либо симптомы отсутствуют. Со временем приступы становятся менее тяжелыми, менее частыми и менее продолжительными. У большинства пациентов приступы прекращаются к 10 годам.
Клиническая картина
Периодическая лихорадка — отличительный признак синдрома Маршалла. Начинается внезапно, часто сопровождается ознобом. Температура колеблется от 38,5 до 41 ºC в течение 2-7 дней, а затем резко падает до нормы. До лихорадки у ребенка могут проявляться раздражительность, перепады настроения, он может жаловаться на недомогание, боль в горле, во рту появляются афтозные язвы.
Афтозный стоматит — язвы обычно располагаются на внутренней стороне губ или слизистой оболочки щек, возникают примерно у 40-80% пациентов.
Фарингит (иногда с экссудатом — жидким содержимым в миндалинах, реже с язвами на миндалинах) встречается у 65–100% пациентов.
Шейная лимфаденопатия (увеличение лимфоузлов) сопровождает лихорадку у 60–100% пациентов. Шейные лимфоузлы могут быть болезненными при пальпации.
Другие симптомы: боль в животе (40-65%), боль в суставах (11-42%), рвота (18-41%) и головная боль (18-65%). Реже наблюдаются диарея, кашель, насморк и сыпь.
Во взрослом возрасте эпизоды редко имеют одинаковый интервал между приступами, а при самом приступе редко диагностируется фарингит, при этом чаще возникают боль в груди, головная боль, артралгии (боль в суставах), миалгии (боль в мышцах), глазные симптомы и сыпь.
Диагностика
Диагностических лабораторных тестов для установления PFAPA синдрома не существует. Диагноз в первую очередь ставится на основании истории болезни и результатов осмотра.
В посеве из горла (бактериологическое исследование) может выявляться бета-гемолитический стрептококк группы А (БГСА), но на лечение пенициллинами данные пациенты не отвечают. Это позволяет сделать вывод, что они являются носителями БГСА, то есть имеющиеся симптомы не являются проявлением БГСА-тонзиллофарингита.
В острый период в анализах крови выявляется умеренный лейкоцитоз (13,6 ± 4,5 x 10 9 /л), повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивного белка (СРБ), нейтропения. Все показатели нормализуются в межприступный период.
PFAPA синдром — это диагноз исключения. В первую очередь исключаются другие причины рецидивирующей лихорадки: инфекция, воспалительные заболевания кишечника, лихорадка при лимфоме Ходжкина, циклическая нейтропения и другие.
Для диагностики имеют значения следующие критерии:
Лечение синдрома Маршалла
Учитывая благоприятное естественное течение, лечение необязательно.
Клинический опыт показывает, что жаропонижающие средства, такие как ацетаминофен (парацетамол) и нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен), неэффективны в борьбе с другими симптомами PFAPA, кроме лихорадки.
Для лечения в острый период назначаются глюкокортикоиды (преднизолон) в дозировке 1-2 мг/кг (максимальная дозировка 60 мг). Основным недостатком такой терапии является возможное сокращение интервала между приступами. Это происходит у 19–50% пациентов. После прекращения терапии глюкокортикоидами частота эпизодов возвращается к исходному уровню.
У некоторых пациентов в качестве профилактики в межприступный период могут применяться циметидин или колхицин.
Тонзиллэктомия также является вариантом лечения для пациентов, которые не реагируют или не переносят медикаментозное лечение (глюкокортикоиды с профилактической терапией или без нее), или у которых тяжесть эпизодов сильно снижает качество жизни. Риски хирургического вмешательства и доброкачественный долгосрочный характер PFAPA всегда следует принимать во внимание при решении о тонзиллэктомии. У большинства пациентов с PFAPA после тонзиллэктомии сохраняется афтозный стоматит, при этом другие симптомы, включая лихорадку, полностью регрессируют.
Как происходит лечение синдрома Маршалла в клинике Рассвет?
Диагностикой и лечением PFAPA синдрома должен заниматься специалист, хорошо знакомый с данным заболеванием. В клинике Рассвет любой педиатр может провести полноценную дифференциальную диагностику для исключения других причин лихорадки. Только после этого врач назначит диагностическую пробу с глюкокортикоидами, подберет оптимальный вариант лечения и профилактики. После установления диагноза пациенту нет необходимости проводить лабораторные исследования при каждом обострении.
В клинике Рассвет оториноларингологи не назначают антибактериальную терапию при БГСА-носительстве, если у пациента есть подозрение на PFAPA синдром. Тонзиллэктомия не предлагается пациентам с легким течением, так как в возрасте до 10 лет миндалины вносят важный вклад в работу иммунной системы. Удаление миндалин рекомендуется только в случаях неэффективности других методов лечения.
Современный взгляд на вопросы диагностики и лечения аутовоспалительных заболеваний у детей
Согласно современным воззрениям, под термином «аутоиммунные болезни человека» (Human autoinflammatory diseases — HAIDS) понимается гетерогенная группа редких, генетически детерминированных состояний, характеризующихся непровоцируемыми
Согласно современным воззрениям, под термином «аутоиммунные болезни человека» (Human autoinflammatory diseases — HAIDS) понимается гетерогенная группа редких, генетически детерминированных состояний, характеризующихся непровоцируемыми приступами воспаления, манифестирующимися рецидивирующей лихорадкой и клинической симптоматикой, напоминающей ревматические проявления, при отсутствии аутоиммунных показателей или инфекционных причин [1, 2, 3, 4, 5, 6].
Термин «периодическая болезнь» впервые был предложен Reinman H. A. (1948), который описал периодическую лихорадку, появившуюся в детском возрасте и персистировавшую от нескольких до 10 лет с циклами определенной продолжительности [7]. Позднее периодические лихорадки были описаны у взрослых. В конце ХХ — начале ХХI веков рядом исследователей [8, 9, 10, 6] также была описана группа состояний, которые не укладывались в классические категории иммунологических болезней, сопровождающихся признаками аутоиммунитета, аллергии или иммунодефицита. Эти заболевания отличались возвратными эпизодами системного воспалительного процесса, чаще проявлялись лихорадкой, воспалением таких тканей, как суставы, кожа, кишечник и глаза. Клинические черты нередко симулировали инфекционный процесс или ревматические болезни, при этом патогенез был иным, т. к. у пациентов не встречались высокие титры аутоантител или антигенспецифических Т-клеток, обычно наблюдающихся при аутоиммунных заболеваниях.
Прототипом периодической болезни были 4 вида патологий: cемейная средиземноморская лихорадка (Familial Mediterranean Fever — FMF), cиндром гиперглобулинемии D с периодическими лихорадочным атаками (Hyper-Immunoglobulinemia D — HIDS), периодический синдром, ассоциированный с мутациями рецептора для фактора некроза опухоли (ФНО) (Tumor factor Receptor-Assotiated Periodic fever sindrome — TRAPS ) и синдром Макл–Уэлса (Muckle-Wells syndrome — MWS) (табл.). В дальнейшем количество болезней в этой группе возросло до 8, в том числе:
У истоков глубокого изучения периодической лихорадки стояли J. Drenth и Van der Meer (2000) [12]. Они утверждали, что периодическую лихорадку можно рассматривать как эру молекулярного диагноза. Именно успехи молекулярной биологии, иммунологии и генетики позволили усовершенствовать дефиницию аутовоспалительных синдромов и сформировать аутовоспалительную концепцию HAIDS как новую расширяющуюся классификацию воспалительных болезней [13].
Существующая классификация аутовоспалительных заболеваний включает 21 нозологическую форму. Среди них, кроме врожденных периодических лихорадочных синдромов, — комплементзависимые заболевания, гранулематозные болезни, метаболические заболевания, болезни накопления и др.
В данной статье будут представлены синдромы, сопровождающиеся пиками лихорадки и клинической симптоматикой, напоминающей ревматологическую и заставляющей врача проводить дифференциальный диагноз с этой патологией.
Какие основные черты патогенеза аутовоспалительных синдромов, что их объединяет? К ним относится:
Отсутствие высоких титров аутоантител или активации антигенспецифических клеток отличает аутовоспалительные нарушения от аутоиммунных болезней [3, 4].
Несмотря на некоторые различия клинических проявлений, все аутовоспалительные синдромы характеризуются однотипной симптоматикой:
Наиболее изученной среди аутовоспалительных заболеваний и широко представленной в медицинских изданиях является семейная средиземноморская лихорадка (FMF). В отечественной литературе она впервые была описана Е. М. Тареевым и В. А. Насоновой в 1959 году. FMF чаще встречается в зонаx Средиземноморского бассейна (Армения, Турция, Израиль, арабские страны), однако может наблюдаться и в других регионах мира.
Данному заболеванию посвящено большое количество публикаций в конце ХХ — начале ХХI века, преимущественно в зарубежной литературе. Согласно опубликованным данным, первые мутации среди всей группы аутовоспалительных синдромов были получены именно при этом заболевании. Они идентифицированы как ген, отвечающий за FMF и названный MEFV, локализованный на коротком плече 16-й пары хромосом (International FMF Consortium, French Consortium, 1997) [17, 18]. Большое количество мутаций располагаются на экзоне 10 и (в меньшей степени) 2, но они могут идентифицироваться на 3 и 5 [2, 9, 5, 10, 19, 20]. К типичным клиническим признакам FMF относятся:
Серьезным осложнением является амилоидоз, преимущественно почек.
Специально разработанных для детского возраста диагностических критериев FMF нет. На протяжении длительного времени использовались диагностические критерии FMF Тель Хашомера [21]:
– рецидивирующая лихорадка, сопровождающаяся артритом и /или серозитом;
– АА-амилоидоз в отсутствии других приводящих к нему заболеваний;
– положительный эффект от лечения колхицином.
– рецидивирующая лихорадка, не сопровождающаяся артритом и /или серозитом;
– эризепиелоидоподобная сыпь;
– FMF у родственников первой степени родства.
Определенный диагноз — 2 больших и 1 или 2 малых критерия.
Вероятный — 1 большой или 1 малый критерий.
В настоящее время в России и странах СНГ широкое распространение получили диагностические критерии FMF [22].
Основные диагностические критерии:
Вызывает интерес исследование, посвященное взаимосвязи между тяжестью болезни и генетическими мутациями [23]. Авторы наблюдали 192 турецких ребенка (106 мальчиков и 86 девочек) с диагнозом FMF (1999–2005 гг.) Дети наиболее часто имели 3 генетические мутации (M69V, M6801, V726A). Контрольная группа состояла из 70 здоровых детей, средний возраст 11,34 ± 4,29 года. Авторы пришли к заключению, что дети, имеющие мутацию M694V, заболевают в более раннем возрасте, течение болезни у них более тяжелое, артрит и эризипиелоидная эритема развиваются часто.
Согласно литературным данным, традиционно, на протяжении длительного времени препаратом выбора при FMF считался колхицин, который способствовал снижению активности заболевания и предупреждал развитие амилоидоза [24].
Однако, как показывает накопленный врачебный опыт, колхицин был недостаточно эффективным при уже развившемся приступе, в силу чего возникала целесообразность в назначении НПВП (чаще индометацина) для купирования воспалительного процесса. В последующие годы, несомненно, сделан шаг вперед в лечении этого заболевания. Так, появился ряд публикаций об эффективности при FMF биологических агентов. Анакинра (препарат не зарегистрирован в РФ) относится к этой группе препаратов и назначается как взрослым, так и детям. В том числе и пациентам, резистентным к колхицину. Так, J. Frenkel et al., 2007 [25] первыми привели наблюдение, в котором сообщается об успешном использовании препарата у 16-летней пациентки, страдающей FMF и имеющей торпидное, прогрессирующее течение несмотря на применение колхицина в дозе 2 мг в день. Частые эпизоды заболевания сопровождались высокой лихорадкой до 40°С, ознобом, потерей аппетита, абдоминальными и загрудинными болями, артритом, высокой лабораторной воспалительной активностью. Анакинру назначили в дозе 100 мг в день п/к. Колхицин оставлен в дозе 2 мг в день. Через 15 месяцев боли в животе, артрит не рецидивировали, лабораторные показатели нормализовались, что позволило снизить дозу колхицина до 1 мг в день. Побочные реакции проявлялись нерезко выраженной уртикарной сыпью, которая контролировалась антигистаминными препаратами. В литературе обсуждаются также сведения об эффективности у некоторых пациентов, страдающих лихорадкой FMF, резистентных к колхицину и этанерцепту, однако эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении.
Семейный синдром периодической лихорадки, ассоциированный с мутацией рецептора для фактора некроза опухоли (Tumor Necrosis Factor — TNF)
Болезнь, называемая также TRAPS-синдромом (аббревиатура от Tumor necrosis factor Receptor superfamily 1A — Assotiated Periodic Syndrome), может быть исключена при отсутствии семейного анамнеза. Заболевание обусловлено мутацией гена рецептора для ФНО I типа (55 кДа), что приводит к снижению его слущивания с клеточных мембран и, как следствие, к уменьшению его сывороточного уровня. Указанное явление приводит к пролонгированию времени передачи сигнала ФНО внутрь клетки, а ФНО, как известно, является одним из основных провоспалительных цитокинов, чем и объясняется развивающаяся при данной болезни симптоматика [1, 26]. Уровни поликлональных иммуноглобулинов, особенно IgA, могут быть повышены, IgD имеeт тенденцию к повышению, но редко превышает 100 ед/л. Низкий уровень ррФНО I типа является диагностическим признаком. Синдром рассматривается как аутовоспалительное заболевание.
Впервые аналогичные случаи периодической лихорадки были описаны L. M. Williamson et al. [27] в североевропейских семьях и были названы семейной ирландской лихорадкой (FHF). Клинические симптомы FHF напоминают FMF, но имеют более продолжительные лихорадочные атаки и хороший ответ на кортикостероиды. По данным этих авторов, во время начального обследования никто из пациентов не развил амилоидоза, однако последующее 14-летнее наблюдение показало формирование этого осложнения у одного из 16 пораженных членов семьи [28].
Дальнейшее изучение данного состояния, проведенное Интернациональным научным консорциумом, открыло, что мутация гена альфа цепи TNF-рецептора I типа была ответственна за этот синдром, в связи с чем он и получил название TRAPS-синдром. Охарактеризованы его клинические проявления:
Продолжительность атак различная (от одного дня до нескольких месяцев), в среднем 2–3 недели. Провоцирующие факторы: стрессовые ситуации, повышенное физическое и эмоциональное напряжение [25, 14, 3]. Для лечения этого синдрома используются высокие дозы глюкокортикоидов (ГК), а в последнее время с успехом — антицитокиновые препараты. Так, применение этанерцепта способствует обратному развитию или замедлению прогрессирования системного амилоидоза. С начала XXI века в терапию данного заболевания введена анакинра. Исследование, проведенное M.N.A. Pelagatti et al., 2007 [29], основанное на наблюдении за 36 больными (3 ребенка в возрасте от 9 до 13 лет и 33 взрослых), страдающими TRAPS и леченными анакинрой (1 мг/кг/день подкожно) позволило прийти к заключению, что терапия анакинрой способна эффективно контролировать клинические и лабораторные проявления этого серьезного заболевания.
Синдром гипер-IgD (возвратная лихорадка с повышенным IgD — HIDS)
Является аутосомно-рецессивным заболеванием, преимущественно поражающим Западную Европу, особенно Германию и Францию, и наиболее распространен в раннем возрасте. Заболевание связано с наличием определенных мутантных аллелей гена мевалонат-киназы, расположенных на длинном плече 12 пары хромосом. Мевалонат-киназа является ферментом цепочки биосинтеза холестерина. Большинство пациентов гетерозиготные по мутантному гену. Наличие мутации приводит с снижению активности фермента на 5–15%. В силу этого больные с гипер-IgD синдромом характеризуются снижением уровней сывороточного холестерина, а во время фебрильных приступов у них в моче может обнаруживаться мевалоновая кислота (промежуточный продукт биосинтеза холестерина). Каким образом дефект мевалонаткиназы приводит к фебрильным эпизодам, на сегодняшний день не ясно. Наиболее частой мутацией, обнаруживаемой у 75% пациентов, является V377I. Определение указанной мутации молекулярно-генетическими методами может способствовать постановке диагноза. Клиническая характеристика этого синдрома, описанная в 1983 году у 8 детей [30], обычна в раннем детском возрасте. Типичен следующий симптомокомплекс. Высокая рецидивирующая лихорадка, стартует внезапно, сопровождается ознобом, достигает 40 градусов в течение нескольких часов и остается повышенной от 3 до 7 дней. Интервалы между приступами различные, уменьшаются со временем. Триггерные факторы — возможная вакцинация, вирусная инфекция, применение иммуноглобулина и др.
Одновременно или в различной последовательности появляются:
У пациентов с подозрением на гипер-IgD необходимо определять уровни IgD и IgA в крови. Повышение уровней обоих иммуноглобулинов в сочетании с фебрильными эпизодами подтверждает диагноз. Между приступами острофазовые показатели нормальные [31, 32].
Ряд авторов представили в литературе наблюдения детей с HIDS. Тaк, S. Mariana, G. Andrea (2007) описали ребенка с HIDS. Это 14-летний мальчик с большой продолжительностью болезни, повторными госпитализациями, страдавший с 2-летнего возраста и имевший ряд признаков (лихорадку, абдоминальные боли, рвоту, диарею, артралгии, шейную лимфаденопатию, сыпь, положительные воспалительные лабораторные тесты), которые наблюдались каждые 2 месяца. Диагноз HIDS верифицирован повышением концентрации сывороточного IgD [33]. G. Martini et al. (2007) представили данные наблюдения ребенка, страдающего HIDS с возвратными эпизодами артрита как одного из признаков болезни. Девочка 4,5 лет, имела рецидивирующее изменение суставов (дефигурация, боль, ограничение движений) с 3-летнего возраста. Каждый эпизод был связан с вирусной инфекцией. Клинически у ребенка отмечался артрит коленного, плечевого суставов, межфаланговых суставов пальцев рук; имела место значительная воспалительная активность и очень высокий уровень IgD (2560 мг/л). Cуставной синдром уменьшился на фоне приема напроксена [34].
Специфической терапии нет, однако клинические симптомы HIDS могут облегчаться при использовании НПВП. В двух исследованиях (Р. Arkwright et al., 2000, R. Тakada et al., 2003) показано благоприятное влияние этанерцепта на проявления заболевания, однако препарат оказался неэффективным в отношении сывороточного IgD, а также количества мевалоновой кислоты, экскретируемой с мочой [35, 36].
Синдром Макл–Уэлса (Muckle–Wells syndrome (MWS))
Это аутосомно-доминантное заболевание характеризуется мутацией гена CIAS1, расположенного на длинном плече 1-й пары хромосом и кодирующего белок PYPAF1/NALP3 (генетическая основа сходна с синдромом CINCA/NOMID).
Преимущественная этническая распространенность — народы Северной Европы [37].
Для этого синдрома типичен широкий спектр признаков, включающих:
Основное осложнение — АА-амилоидоз (20–40%).
Диагностика и лечение данного заболевания представляют большие сложности. Его распознавание основывается на наличии вышеупомянутых признаков.
Традиционная терапия включает симптоматические препараты, в т. ч. ГК в высоких дозах; позднее описан хороший результат от применения биологических агентов, в частности этанерцепта [30, 32, 36, 38].
В последние годы появились публикации, свидетельствующие об использовании при этом заболевании анакинры. Первое описание ребенка, страдающего MWS, леченного анакинрой, проведено в Турции Dalgic B., Egritas O., Sari S. et al. (2007). Приводится пример наблюдения ребенка с MWS, у которого имела место полная клиническая картина данного синдрома с высокой воспалительной лабораторной активностью в сочетании с мутацией (I408F) на экзоне CIAS1-гена. На фоне лечения анакинрой уменьшились признаки воспаления, нормализовались лабораторные показатели.
G. B. Kuemerle-Deschner et al., 2007 сообщают результаты лечения 11 больных (возраст от 5 до 67 лет) с MWS. Анакинра назначалась по 1–6 мг/кг/сут детям и по 100 мг/сут взрослым. Общий счет симптомов, имеющихся у больного (слабость, лихорадка, головные боли, офтальмологические признаки, нарушение слуха, язвы на слизистой полости рта, боли в животе, артралгтии/артриты, почечные симптомы) составлял сумму данных признаков и сравнивался до и после лечения [37].
Согласно наблюдениям авторов, терапия была эффективна у всех больных и приводила к уменьшению общего счета, слух восстанавливался до нормы.
Побочные эффекты выражались в локальной реакции в месте инъекций в начале терапии, увеличении частоты острых респираторных инфекций, снижении веса, нарастании активности заболевания в начале терапии, но были умеренными.
После одного года лечения эффективность снизилась только у одного пациента.
В заключение авторы приходят к выводу о том, что анакинра проявила себя на протяжении 2,5 лет в терапии MWS как безопасный и эффективный препарат. Однако увеличение дозы лимитировано развитием сильного локального раздражения при ежедневных подкожных инъекциях, что может являться причиной отмены препарата, особенно у детей.
Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (Familial Cold Autoinflamatory Syndrome — FCAS), называемый ранее «семейная холодовая крапивница» (Familial Cold Urticaria — FCU), — аутосомно-доминантное заболевание, связанное с мутацией гена CIAS1. Наиболее часто встречающиеся мутации — миссенс-мутации Т1038С, L353P в экзоне 3. Этот синдром с одинаковой частотой встречается у лиц женского и мужского пола.
Данное заболевание впервые описано в 1940 г. Kile и Rusk.
Клинические проявления:
Продолжительность приступов в среднем 24 часа.
Провоцирующие факторы: холод, повышенная влажность, перемена температуры окружающей среды.
Имеет место воспалительная лабораторная активность, при этом в сыворотке крови не отмечается наличия холодовых агглютининов и криоглобулинов.
Для лечения применяется рекомбинантный Ил-1RA.
Синдром CINCA/NOMID
Синдром CINCA/NOMID (С — Chronic, I — Infantile, N — Neurological, C — Cutaneus, A — Arthicular, N — Neonatal, O — Onset, M — Multisystem, I — Inflammatiry, D — Disease) является редким аутовоспалительным заболеванием наследственного характера. Тип наследования — аутосомно-доминантный (или возникновение мутации de novo). Генетическая основа идентична той, что имеется для FCAS и MW, т. е. это мутация гена CIAS1, расположенного на длинном плече 1-й пары хромосом и кодирующего белок криопирин/PYPAF1/NALP3. Данный белок является основой образуемого в клетке супрамолекулярного комплекса, называемого инфламмасомой, выполняющего функцию превращения про-Ил-1β (одного из основных провоспалительных цитокинов) в активную форму, а также принимающего участие в выполнении программы апоптоза.
Для CINCA/NOMID характерно раннее начало, в ряде случаев — с рождения ребенка, малый вес ребенка при рождении. Клиника представлена длительными эпизодами лихорадки, в ряде случаев — непрерывные лихорадочные пики, также имеет место задержка физического и умственного развития, персистирующая уртикарная сыпь, симметричная артропатия, преимущественно крупных суставов, контрактуры. Характерно поражение глаз в виде переднего и/или заднего увеита, вследствие этого — прогрессирующее снижение зрения. Отмечается нейросенсорная глухота, развивается гидроцефалия. Типичными являются высокие значения лабораторных показателей активности воспаления.
Заболевание характеризуется серьезным прогнозом с инвалидизацией. Традиционное лечение включает симптоматические препараты с кратковременным положительным результатом. В последние годы появились многочисленные публикации об эффективности анакинры (рекомбинантные растворимые антагонисты рецепторов к Ил-1). Так, H. Ozdogaon et al. (2007) описали ребенка с синдромом CINCA, успешно леченного анакинрой: у девочки 2,5 лет с полной клинической картиной заболевания (рецидивирующие атаки лихорадки, постоянная сыпь на туловище, артрит, перикардит, головная боль) на фоне анакинры в дозе 2 мг/кг отмечен явный положительный результат [40].
Cообщается об эффективности лечения со стабилизацией веса субтипа больных, страдающих CINCA/NOMID-синдромом, имеющих метаболические нарушения. Анакинра назначалась 18 пациентам в возрасте от 4 до 32 лет в дозе от 1 до 2 мг/кг веса [41].
Согласно наблюдениям M. Scott et al. (2007), анакинра способна улучшить функциональный исход у больных с NOMID. Авторы провели открытое проспективное 12-месячное исследование у 18 пациентов в возрасте от 4 до 28 лет. Больные ежедневно получали до 3,5 мг/кг препарата. Функциональный исход включал оценку объема движений в суставах, индекс боли по ВАШ, 9-минутный тест ходьбы и оценку общей двигательной активности. Исследователи констатировали улучшение функционального состояния в конце лечения [42].
Аналогичные данные приводят N. Plass et al. (2007), которые с использованием анакинры у больных с SINCA/NOMID получили хорошие результаты по улучшению качества их жизни. Последние данные, полученные с помощью опросника (PCDS QL) у 5 пациентов и их родителей до лечения и через 6 мес после его завершения, продемонстрировали эффективность, что нашло отражение в снижении воспалительной активности и улучшении качества жизни [43].
Длительная эффективность и хорошая переносимость анакинры при синдроме SINCA/NOMID установлена J. Gortani et al. (2007). Авторы проанализировали клинические проявления и лабораторные показатели у четырех больных в возрасте 7–22 года с данным заболеванием, леченных ежедневными инъекциями анакинры (1 мг/кг) в течение 27 мес. 50% из них имели мутацию гена CIAS1 и были рефрактерны к предыдущей терапии. Клиническая и лабораторная ремиссия достигнута через 3 мес у всех больных, имеющих и не имеющих мутации гена CIAS1. Отмечена положительная динамика со стороны ЦНС, глазных изменений, слуха, не зарегистрировано лихорадочных атак. Побочные реакции — локальные в области введения препарата. Отмена анакинры индуцировала немедленное возобновление лихорадочных приступов, что потребовало возврата терапии. Авторы заключают, что длительное применение анакинры при синдроме SINCA/NOMID является безопасным и высокоэффективным [44].
Rigante et al. (2007) констатируют, что использование анакинры п/к ежедневно в дозе 1 мг/кг может контролировать два детских аутовоспалительных синдрома — HIDS и SINCA/NOMID, при которых уровни Ил-1β тесно связаны с клинической картиной заболевания и его тяжестью.
Приводятся два наблюдения
Наблюдение 1. 7-летняя девочка с HIDS, заболела в 3-месячном возрасте. Заболевание началось с возвратных эпизодов лихорадки в сочетании с болями в животе и сыпью. Назначена анакинра. Через 24 часа внезапно изменилась клиническая картина заболевания. Исчезла лихорадка и др. воспалительные признаки, через 10 дней улучшились лабораторные показатели (СОЭ, количество лейкоцитов в крови, СРБ). В следующие 18 мес уменьшилось количество фебрильных атак в месяц, количество фебрильных дней в каждую атаку, затем исчезли все фебрильные дни.
Наблюдение 2. Мальчик 7 лет с синдромом SINCA/NOMID, начавшимся на 2-й день жизни с персистирующей уртикарной сыпью, задержкой роста, изменением со стороны коленных суставов, ложными отеками, церебральной атрофией, высокими показателями воспалительной активности. После назначения анакинры уменьшились и исчезли пики температуры, уртикарная сыпь, изменения со стороны суставов, улучшились лабораторные показатели. Через 24 мес после начала лечения анакинрой отмечен прогресс в психоинтеллектуальной сфере. Улучшение со стороны ЦНС подтверждено данными МРТ.
Авторы заключают, что анакинра показала хорошие результаты по HIDS и SINCA/NOMID, хотя необходимы дальнейшие исследования [45].
PFAPA-синдром
PFAPA-синдром (Periodic Fever, Aphtousis stomattis, Pharingitis, cervical Adenitis) — периодическая лихорадка, афтозный стоматит, фарингит, аденит. Болезнь также называют синдромом Маршалла (G. S. Marshall) [46].
Синдром PFAPA формально не входит в группу наследственных периодических синдромов, т. к. при нем пока не обнаружено причинного генетического фактора (конкретного мутантного гена), однако в связи со сходством клинической картины он освещается среди этих состояний.
Наследственная предрасположенность не доказана. Описываются спорадические случаи. Чаще данный синдром встречается у мальчиков.
G. S. Marshall впервые в 1987 г. описал состояние, характеризующееся следующим симптомокомплексом: гектическая лихорадка с ознобом и подъемом температуры до 40°С, дебютирующая с 5-летнего возраста, характеризующаяся рецидивирующими приступами, цикличность которых колеблется от 2 до 12 недель и может продолжаться годами. Длительность фебрильной лихорадки (до 39–40°С) составляет приблизительно 5 дней, снижается обычно спонтанно.
Типичны для этого синдрома: