Силибин и силимарин в чем разница

Расторопша пятнистая (Silybum marianum): в чем польза для печени и здоровья, силибинин и силимарин что это

Расторопша (лягушечник, остро-пестро) применяется в медицине более 2000 лет, в основном для лечения желтухи, заболевании печени, желчного пузыря (ЖП), селезенки, запоров, геморроя.

Подавляющая часть действующих веществ расторопши содержится в ее плодах, получивших эффектное название «плоды святой Марии».

Эти действующие вещества на 1-3% состоят из производных флавонола. Смесь трех основных изомеров флавоноидов объединяют термином «силимарин». Наиболее действенным из этих флавоноидов является силибинин. Кроме флавоноидов, плоды расторопши содержат 0,06 % эфирного масла, смолы, биогенные амины (тирамин, гистамин), слизи, 16-18% жирного масла.

Фармакокинетика силибинина имеет ряд особенностей. Он хорошо всасывается при приеме per os, и максимальная концентрация в крови достигается в ближайшие 30-60 мин. В то же время силибинин имеет короткий период полувыведения — чуть более 6 часов, а полностью он выводится в течение 72 часов, что указывает на отсутствие кумулятивных свойств.

Распределяется силибинин в организме человека неравномерно: он накапливается в печени и почках, тогда как его содержание в других органах значительно меньше.

Научные данные, накопленные вплоть до настоящего времени, позволяют понять механизмы действия, посредством которых силибинин реализует свои эффекты, взаимодействуя с различными тканями. В данном аспекте действие силибинина проявляется модуляцией воспалительного процесса и апоптоза, которые совместно с антиоксидантными свойствами представляют собой ключевые моменты, обусловившие его применение при самой разнообразной патологии.

Силибинин действует посредством «выключения» провоспалительных сигналов, полученных в результате активации нуклеарного фактора кВ (NF-кВ), вовлеченного в индукцию синтеза таких цитокинов, как фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6 и гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор.

Кроме того, силибинин индуцирует апоптоз посредством модуляции цитоплазматического уровня bcl-2-подобного протеина 4 (Бах) и белков В-клеточной лимфомы, высвобождения цитохрома С и активации каспазы 3, каспазы 9. Антиоксидантные свойства обусловлены его способностью взаимодействовать с акцепторами свободных радикалов и ингибиторами перекисного окисления липидов, как это доказано в условиях in vitro и in vivo.

Силимарин также является модулятором сигнализации эстрогенов, сенситайзером инсулина, регулятором внутриклеточного транспорта лекарственных средств, антиканцерогеном, антидиабетическим (за счет регуляции сигналов от рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом у — PPAR-y), антифибротическим и холеретическим средством.

Флавоноиды — активные комплексообразователи. Они образуют комплексные соединения и участвуют в выведении ионов тяжелых металлов, радионуклидов и металлов с переменной валентностью, активирующих перекисное окисление липидов.

Участвуя в комплексообразовании белков и ферментов, силибинин играет роль в важных ферментативных реакциях, в т. ч. в дыхательном и окислительном фосфорилировании. Дезинтоксикационные свойства силибинина объясняют также тем, что он вступает в конкурентные отношения с гепатотропными ядами за связь с рецепторами гепатоцитов.

Разнообразие механизмов действия, свойственных силимарину, объясняет причину, по которой было проведено множество исследаваний, изучавших его эффективность при разнообразной патологии:

Следует отметить, что влияние растворимых лекарственных средств растительного происхож­дения на течение хронических за­болеваний печени (представляю­щих в настоящее время одну из на­сущных проблем со здоровьем у ≈10% населения земного шара) является наиболее изучаемой те­мой в научном сообществе.

Дей­ствие силимарина при хрониче­ских заболеваниях печени реализуется посредством различных механизмов и сложных биологических взаимодействий, которые могут оказывать благоприятное действие при различных заболева­ниях, некоторым из которых свой­ственно системное поражение с поражением печени.

В течение длительного времени ученые изу­чали биологические эффекты та­кого природного соединения, как силимарин, в патогенезе вирус­ных гепатитов, алкогольной бо­лезни печени, метаболических гепатитов, а также таких типичных терминальных гепатопатий, как цирроз печени СЦП и ГЦК, при которых силимарин оказывает значимое биологическое действие.

Клиническая эффективность препаратов, содержащих силибинин, доказана при острых и хронических гепатитах вирусной, токсической этиологии.

Так, при остром вирусном гепатите лечение силибинином сокращает время, необходимое для уменьшения на 50% содержания общего и прямого билирубина в крови, активности щелочной фосфатазы и других ферментов крови.

Силибинин эффективен при токсическом поражении печени в случаях отравления бледной поганкой, тетрациклином и т.д. При хронических гепатитах и ЦП силибинин способствует уменьшению выраженности клинических проявлений:

У больных ЦП длительный прием силимарина (в течение 41 мес.) по 0,14 г 3 раза в сутки увеличивал выживаемость больных до 5% ±9% (в группе контроля 39% ±9%). Причем наилучший эффект получен при алкогольном ЦП. Силибинин показан также при алкогольных стеатозе и гепатите. К концу трехмесячного лечения у больных с алкогольным стеатозом печени, несмотря на продолжающийся прием ими алкогольных напитков, под влиянием силибинина, принимаемого по 0,2 г трижды в сутки, снижается активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы в сыворотке крови, уменьшается содержание ХС и мочевой кислоты в крови, улучшаются показатели бромфеноловой пробы. При биопсии печени отмечается значительное уменьшение содержания жира, иногда на 50-75%.

Силибинин высокоэффективен и при жировой дистрофии печени неалкогольной этиологии, например возникающей в связи с воздействием гепатотоксичных лекарственных средств. При этом в течение 7 дней нормализуется активность глутаматпируваттрансаминазы у больньк жировой дистрофией печени или лекарственным гепатитом, лечившихся силибинином, тогда как у получавших плацебо такой результат наступает на 23-й день. Активность глутаматоксалаггрансаминазы нормализуется соответственно на 10-й и 14-й дни.

Препараты силибинина крайне редко вызывают диспепсию, сухость во рту, кожный зуд. Нежелателен силибинин у больных с сочетанием сахарного диабета (СД) и холестаза.

Таким образом, силимарин обладает тремя важными свойствами:

Доказано, что на терминальных стадиях заболевания печени силимарин может ограничивать фиброгенез de novo и препятствовать проканцерогенным механизмам, вызывающим ГЦК.

Онкология: 4 этапа профилактики и исцеления

Внимание! информация на сайте не является медицинским диагнозом, или руководством к действию и предназначена только для ознакомления.

Источник

Лекарства для печени

Печень самая большая биохимическая лаборатория в нашем организме. Она участвует более чем в 500 реакциях. Поэтому любые изменения в её состоянии могут отразиться на самочувствии. Все знают ее важную роль и наслышаны о таком грозном диагнозе, как цирроз, многие хотят её почистить, попить специальные лекарства. Кто-то ищет народные средства, другие больше доверяют разработкам фармацевтической промышленности. Остается вопрос, что будет эффективно на самом деле?

Сдайте все необходимые анализы со скидкой от 10% до 25% по промокоду «МОЕЗДОРОВЬЕ». Посетите один из множества удобно расположенных медофисов KDL https://bit.ly/3gIM9wP или бесплатно вызовите медсестру для забора биоматериала с помощью инновационной лабораторной службы LifeTime https://bit.ly/3yd9Pj2

А что же печень?

Можно подумать, что печень только и ждет, когда же мы ей поможем. Это не так. Компенсаторные и регенераторные возможности печени огромны. При сохранении 25% здорового органа она может сама восстановиться. Как работает здоровая печень, мы никогда не почувствуем. В ней нет нервных окончаний, поэтому она никогда не болит. Клетки печени — гепатоциты. Если гибнет клетка, её нагрузку перераспределяют между собой оставшиеся. Так, при разрушении значительной части печени, может не быть никаких симптомов и даже изменений в анализах.

С одной стороны, это хорошо, печень не беспокоит нас по пустякам как желудок, который может скрутить после плохой пищи, а через 3 дня мы уже и забыли об этом. Но если симптомы появились, это может свидетельствовать уже о серьезных проблемах, просто так от которых не избавиться. При проблемах с печенью могут страдать следующие функции:

Ошибочно за проблемы с печенью принимают проблемы с желчным пузырем, поджелудочной железой, позвоночником и многие другие. Боль в печени может появиться, когда она увеличена и растягивает собственную капсулу, но обычно это уже запущенные проблемы.

Часто за проблемы с печенью принимают проблемы с желчным пузырем, поджелудочной или позвоночником.

Препараты

Проблемы с печенью могут развиваться более 10 лет и никак не беспокоить. Средняя продолжительность жизни с диагнозом цирроз — 9 лет. Поэтому даже имея проблемы с печенью, можно с ними бороться. Одних наименований средств, применяемых в гепатологии около 1000. При терапии не только лечат само заболевание, но и поддерживают печень, чтобы создать ей максимально благоприятные условия для восстановления. Одной из таких групп препаратов являются гепатопротекторы. Гепатопротекторы помогают восстановлению обменных процессов в печени, повышают устойчивость органа к действию разрушающих факторов, нормализуют функциональную активность и стимулируют регенеративные процессы в печени.

Требования к гепатопротекторам

Так как печень является тем органом, через который происходит обмен многих веществ, препараты должны быть не только мощными, но и отвечать определенным требованиям безопасности, а также:

Несмотря на то, что требования известны, идеального препарата еще не создано. Более половины представленных средств растительного происхождения, оставшуюся часть делят между собой фосфолипиды, синтетические производные, органопрепараты и аминокислоты.

Несмотря на то, что требования к препаратам для печени известны, идеального еще не создано.

Список лекарств

Группы гепатопротекторов разделяются в зависимости от состава.

Группа I: флавоноиды расторопши могут входить как натуральная вытяжка из растений, так и произведенные синтетическим способом:

Эти продукты содержат в себе вещество из расторопши пятнистой – силимарин (силибинин). Он защищает и стабилизирует мембраны клеток. Расторопша пятнистая обладает мощным антитоксическим действием, способна помочь при отравлениях бледной поганкой. Правда, в этом случае используют модификацию с внутривенным введением. Также имеется антиоксидантный и метаболический эффекты, ускоряет регенерацию гепатоцитов. Замедляется образование рубцовой ткани в органе.

Холестаз, то есть затрудненный отток желчи может быть противопоказанием к приему. Если это игнорировать, застой от приема препаратов может усилиться.

Обычно курс приема составляет около 4 недель, затем делают перерыв.

Группа II: остальные флавоноиды, кроме расторопши:

Хофитол, обладает желчегонным и гепатопротекторным действием, за счет содержания экстракта листьев артишока. Также он может снизить уровень «плохого» холестерина в крови при исходно высоком уровне. К плюсам препарата можно отнести его малую токсичность.

Лив 52 помогает усилить защиту печени от токсинов, имеет в составе компоненты широко используемые в индийской медицине. Но применение препарата в острой воспалительной фазе небезопасно и может усилить воспаление. Поэтому рекомендуется применять препарат, когда активна фаза регенерации и печень нуждается в поддержке.

Группа III: гепатопротекторы из органов животных:

Гепатносан – высушенные гепатоциты животных. В кишечнике он абсорбирует токсины. Перевариваясь, питательные компоненты клеток всасываются и доставляются в печень. Они работают как защитные факторы на уровне клеток печени, восстанавливают активность гепатоцитов. Препарат способствует ускорению репаративных процессов.

Сирепар — гидролизат экстракта печени крупного рогатого скота. Содержит в 1 мл 10 мг цианокобаламина. Способствует регенерации печени, оказывает очищающее действие. Не следует использовать в активную фазу болезни, так как может усилиться воспалительный процесс. Принимается при хронических гепатитах и циррозах, отравлениях токсинами и лекарствами.

Некоторые препараты не следует использовать в активную фазу болезни, так как может усилиться воспалительный процесс.

Группа IV: лекарства, имеющие в своем составе эссенциальные фосфолипиды:

Фосфолипиды, в том числе фосфатидилхолин, важнейший компонент, из которого как из кирпичиков состоит большая часть мембран самих клеток печени. Фосфолипиды выделены и изучаются почти 50 лет, проведены различные опыты и эксперименты. Восстанавливая мембраны клеток, печень нормализует свою функцию. Применяются при очень широком спектре заболеваний. Курс приема обычно длится около 3 месяцев при отсутствии противопоказаний и нежелательных эффектов.

Средства из других групп, не вошедшие в первые четыре:

Из этой группы разберем подробно Урсофальк, как препарат, имеющий широкое назначение среди врачей. Действующее вещество (урсодезоксихолевая кислота) помогает защитить орган и обладает желчегонным действием. Используется для растворения желчных камней. Снижает токсические эффекты на эпителий желчных протоков в печени и мембраны гепатоцитов. Облегчает выведение желчи из протоков, вследствие чего облегчает выведение токсинов.

Имеет противопоказания в виде неработающего желчного пузыря, воспалительных болезней кишечника, желчных протоков, желчные камни с высоким содержанием кальция (видны на рентгене), в общем любые состояния, которые будут препятствовать усиленному оттоку желчи из печени. Также цирроз в стадии декомпенсации.

Вывод

Гепатопротекторов множество, они отличаются составом, механизмом действия. У врачей отношение к ним неоднозначное, многие из них применяются и выпускаются только для территории постсоветских стран. Иногда можно встретить, отзывы, что человек после выхода из алкогольного запоя пропил некий препарат в течение 3 месяцев и его анализы улучшились. Это могло случиться и не из-за препарата, а от того, что токсины перестали действовать на печень, и она смогла в определенной мере восстановиться.

При прекращении воздействия токсинов, печень может сама в определенной мере восстановиться.

Главное в лечении печени не прием лекарств для компенсации вреда, который мы наносим сами, а прекращение воздействия токсинов и других разрушающих факторов. То есть нужно отказаться от алкоголя, курения и лишних килограммов (риск неалкогольного жирового гепатоза). Так как чередуя курсы препаратов с неправильным образом жизни мы создаем иллюзию благополучия. Если есть подозрения, что с печенью что-то не так, — обязательно обратитесь к врачу. Неправильное самолечение при проблемах с печенью может только навредить.

Источник

Силимарин: эффекты и механизмы действия, клиническая эффективность и безопасность.Часть II. Обзор доказательств клинической эффективности и безопасности

Введение

В первой части нашей обзорной работы представлена информация об основных эффектах и механизмах действия силимарина — основного действующего вещества расторопши пятнистой (Silybum marianum) (Юрьев К.Л., 2010). Напомним, что силимарин представляет собой смесь четырех флавонолигнанов — силибина, или силибинина (основной изомер, на его долю приходится 60–70%), силикристина, силидианина и изосилибина.

На сегодняшний день достаточно изученными являются следующие интегральные эффекты силимарина и лежащие в их основе основные механизмы действия (Юрьев К.Л., 2010):

Противовоспалительный и антиаллергический

Стимуляция регенерации ткани печени

Антифибротический (способность замедлять или подвергать обратному развитию фиброз печени)

Эти эффекты удовлетворительно объясняют гепатопротекторное (цитопротекторное) действие силимарина, которое находит широкое применение в клинической практике.

Согласно монографии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по плодам расторопши пятнистой (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002), показаниями для применения силимарина, подтвержденными в клинических исследованиях, являются: острый или хронический гепатит и цирроз печени, индуцированные алкоголем, лекарственными средствами или токсинами (в качестве поддерживающей терапии).

Цель второй части нашей работы — представить обзор доказательств в отношении эффективности и безопасности силимарина при лечении пациентов с болезнями печени.

Токсические поражения печени

Отравления грибами рода Amanita

Без сомнения, самый впечатляющий терапевтический эффект силимарина описан при отравлениях грибами рода Amanita (Мухомор), представители которого широко распространены в Европе и Северной Америке. К роду Amanita, наряду со съедобными, относится и ряд наиболее токсичных из всех известных видов грибов. Напомним, в них содержится два чрезвычайно мощных гепатотоксина — аманитин (α- аманитин) и фаллоидин (LD50 аманитина составляет 0,1 мг/кг массы тела) (Luper S., 1998). Токсины грибов рода Amanita ингибируют активность РНК- полимеразы в гепатоцитах, приводя к гибели клеток спустя 12–24 ч (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002). В результате случайного употребления с пищей грибов, содержащих эти токсины, в США и Европе в год регистрируют примерно 60 случаев отравлений, при которых смертность составляет около 30% (Luper S., 1998).

Проведение рандомизированных клинических испытаний [1] при острых отравлениях грибами невозможно по понятным причинам. Поэтому в научной литературе информация о терапевтической эффективности силимарина при отравлениях грибами рода Amanita представлена в виде описаний клинических случаев и серий наблюдений.

Согласно данным, представленным в монографии ВОЗ (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002), в рамках клинического испытания без контроля (Vogel G., 1977*) 60 пациентам в течение 24–36 ч после отравления в результате употребления с пищей бледной поганки (Amanita phalloides) внутривенно вводили силибин (20 мг/ кг массы тела в сутки в течение 1–2 дней). Выживаемость составила 100%.

В результате многоцентрового исследования (Floersheim G.L. et al., 1982; Hruby K. et al., 1983b; Hruby C., 1984*) описано 252 случая отравления Amanita phalloides, при которых внутривенное введение пациентам силибина (20 мг/кг массы тела в сутки в течение 1–2 дней) в комбинации со стандартной терапией способствовало резкому снижению смертности и не сопровождалось побочными эффектами (цит. по: WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).

В серии наблюдений K. Hruby и соавторов (1983a, b) 18 пациентов с отравлением Amanita phalloides получали силибинин внутривенно или внутрь (в 2 случаях) в качестве основной терапии. За исключением одного суицидента с крайне тяжелым отравлением, все пациенты выжили. Авторы отметили эффективность силимарина в предотвращении тяжелого поражения печени, даже при применении препарата в пределах до 48 ч после употребления ядовитых грибов.

A.I. Sabeel и соавторы (1995) проанализировали 41 случай отравления человека грибами рода Amanita за 15- летний период. В группе пациентов, которым наряду с другими мероприятиями внутривенно вводили силибинин, не умер ни один человек.

В 1996 г. был описан клинический случай, который продемонстрировал эффективность силимарина, назначенного даже через 3 дня после отравления грибами рода Amanita. Семью из 4 человек госпитализировали с тяжелым поражением печени. Несмотря на проводимые терапевтические мероприятия, состояние пациентов ухудшалось. В связи с этим на 3-й день было принято решение добавить в схему лечения внутривенное введение силибинина дигемисукцината (silibinin dihemisuccinate). На фоне проводимой терапии наблюдали быстрое разрешение клинических симптомов заболевания, хотя с учетом данных гепатохимического исследования прогноз оставался неблагоприятным. На 9-й день отравления внутривенное введение силибинина дигемисукцината было заменено на прием внутрь силибинина бетациклодекстрина. На 10–13-й день пациенты были выписаны из стационара. Спустя 2 мес все гематологические показатели были в пределах нормы, а эхографическое исследование гепатобилиопанкреатической области не выявило каких-либо морфологических изменений (Carducci R. et al., 1996).

Чешскими авторами описан случай очень тяжелого отравления Amanita phalloides 7- летней девочки, у которой развилась печеночная кома. Благоприятный исход, которым закончилось отравление, авторы во многом связывают с применением силимарина в сочетании с высокими дозами пенициллина G (Rambousek V. et al., 1993).

Svendsen B.S. и соавторами (2002) описан клинический случай пациента с токсическим поражением печени вследствие употребления с пищей белой поганки (Amanita virosa). Пациент выздоровел после симптоматической терапии и применения силибинина в качестве неспецифического антидота.

В систематическом обзоре [2] результатов применения силимарина при болезнях печени, выполненном R. Saller и соавторами (2001), при объединенном анализе данных 452 клинических наблюдений пациентов с отравлениями Amanita phalloides установлено высокодостоверное снижение смертности при применении силибина по сравнению со стандартным лечением — соответственно 9,8% vs 18,3% (p 2 в подгруппах выживших/ умерших и получавших/ не получавших лечение показал, что применение силибина (в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами) является одним из наиболее эффективных терапевтических опций у этой категории пациентов.

Гепатопротекторные свойства силимарина при отравлениях грибами рода Amanita отмечаются авторами многих обзорных работ (Luper S., 1998; Wellington K., Jarvis B., 2001; Pradhan S.C., Girish C., 2006; Saller R. et al., 2008), а отдельные сообщения о положительных результатах применения силимарина при лечении этой категории пациентов продолжают появляться в научной литературе (Ennecker-Jans S.A. et al., 2007; Unverir P. et al., 2007).

В заключение этого раздела отметим, что в настоящее время проводится многоцентровое интервенционное клиническое испытание открытого типа, с историческим контролем, направленное на изучение эффективности и безопасности внутривенного применения силибинина при печеночной недостаточности, развившейся вследствие отравления грибами рода Amanita (http://clinicaltrials.gov; NCT00915681).

Другие токсические поражения печени

За исключением отравлений грибами рода Amanita, терапевтические эффекты силимарина при токсических поражениях печени у людей изучены недостаточно (в отличие от экспериментальных исследований — см. Юрьев К.Л., 2010). В литературе представлены единичные работы по оценке эффектов препарата при отравлениях органическими соединениями и ятрогенных (лекарственных) поражениях печени (Saller R. et al., 2001; 2008).

Так, в рамках контролируемого клинического испытания S. Szilárd и соавторы (1988) изучали влияние стандартизованного препарата силимарина на функциональное состояние печени у 30 пациентов, подвергавшихся профессиональному (на протяжении 5–20 лет) воздействию паров толуола и/или ксилола. У пациентов, которые принимали силимарин (перорально по 140 мг 3 раза в сутки на протяжении 30 дней), по сравнению с контрольной группой (n=19) отмечено значимое улучшение функции печени и свертывающей системы крови — снижение исходно повышенных уровней аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ) в плазме крови, повышение исходно сниженного количества тромбоцитов (цит. по: WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).

В другом же исследовании (Boari C. et al., 1981*) с участием 14 пациентов, подвергавшихся хроническому воздействию малатиона (фосфорорганического инсектицида), значимого улучшения функции печени при лечении силимарином (420 мг/ сут) по сравнению с контролем (10 здоровых добровольцев) отмечено не было (цит. по: WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании G. Palasciano и соавторов (1994*) с участием 60 пациентов, постоянно принимающих психотропные препараты (бутирофеноны или фенотиазины), оценивали эффективность применения силимарина для профилактики лекарственного поражения печени. Терапия силимарином в дозе 800 мг/сут на протяжении 90 дней способствовала улучшению функции печени и уменьшению ее оксидативного поражения (по данным определения концентрации в сыворотке крови малонового диальдегида (МДА) — конечного продукта перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот) (цит. по: WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).

В небольшом клиническом исследовании P. Saba и соавторов (1976*) с участием 19 пациентов, принимающих психотропные препараты, улучшение биохимических показателей функции печени отмечено через 6 мес лечения силимарином (цит. по: WHO monographs on selected medicinal plants, 2002).

Целью рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования H. Allain и соавторов (1999) было оценить способность силимарина уменьшать гепатотоксические эффекты антихолинестеразного препарата такрин у пациентов с болезнью Альцгеймера (продолжительность исследования — 12 нед; количество включенных в анализ участников — 217). Применение силимарина не позволило предотвратить обусловленное такрином повышение АлАТ, но способствовало снижению частоты возникновения побочных эффектов препарата (со стороны желудочно- кишечного тракта и холинергических) без какого- либо влияния на когнитивный статус пациентов. Авторы сделали вывод об обоснованности дополнительного применения силимарина (420 мг/ сут) на начальных этапах лечения пациентов с болезнью Альцгеймера такрином для улучшения переносимости последнего.

Алкогольная болезнь печени

Гепатопротекторную эффективность силимарина и способность препарата улучшать функцию печени у пациентов с патологией печени алкогольного генеза тестировали в многочисленных рандомизированных клинических испытаниях. Обобщенные результаты многих из них представлены в монографии ВОЗ (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002). Так, в 6 плацебо- контролируемых испытаниях изучали эффективность силимарина при лечении пациентов с алкогольной болезнью печени (цирроз, гепатит) (Varis K. et al., 1978*; Fintelmann V., Albert A., 1980*; Salmi H.A., Sarna S., 1982; Feher J., Lang I., 1988*; Fehér J. et al., 1989; Trinchet J.C. et al., 1989; Ferenci P. et al., 1989). В большинстве этих исследований участвовали 50–100 пациентов, в одном из них (Ferenci P. et al., 1989) — 170 пациентов. Как правило, пациенты получали внутрь стандартизованный препарат силимарина в дозе 280–420 мг/сут (по 140 мг 2 или 3 раза в сутки) или плацебо.

В исследовании P. Ferenci и соавторов (1989) период лечения составлял до 4 лет, а в качестве оценки исхода использовали показатели выживаемости. Результаты этого исследования показали статистически значимое (p [3] )=0,75; 95% доверительный интервал (ДИ [4] )=0,5–1,1). Но, с другой стороны, лечение силимарином приводило к статистически значимому снижению смертности вследствие заболеваний печени на 7% (ОШ=0,54; ДИ=0,3–0,9; p 1

× 2 мес10 пациентов с вирусным гепатитом C, не ответивших на лечение интерфероном α2bПерекрестное двойное слепое рандомизированноеДостоверное снижение уровня АсАТ по сравнению с исходным в группе силимарина, отсутствие такого эффекта в группе плацебо

Отсутствие достоверных изменений уровней АлАТ, ЩФ, ГГТ, билирубинаBuzzelli G. et al., 1993Силимарин + ФХ

× 1 нед20 пациентов с хроническими вирусными гепатитами:

7 — с гепатитом C и BРандомизированное контролируемоеДостоверное снижение уровня АсАТ, АлАТ и ГГТ по сравнению с группой плацебо

Достоверное снижение уровня АсАТ, АлАТ, ГГТ и общего билирубина по сравнению с исходными в группе силимарина, отсутствие такого эффекта в группе плацебоPár A. et al., 2000Силимарин

× 1 мес16 пациентов:

6 пациентов с хроническим гепатитом C,

4 пациента с алкогольным гепатитом,

6 пациентов с алкогольным циррозом печениНеконтролируемоеДостоверное снижение уровня АсАТ, АлАТ, лактатдегидрогеназы и билирубина после лечения силимарином по сравнению с исходными

Достоверное повышение в сыворотке крови каротиноидов и глутатиона, снижение — МДАParés A. et al., 1998Силимарин

× ≥2 года200 пациентов с хроническим алкогольным циррозом печениРандомизированное контролируемоеТенденция (p=0,059) к повышению выживаемости в подгруппе пациентов с выявленными антителами к вирусу гепатита С, принимавших силимарин (по сравнению с аналогичными пациентами группы плацебо) 2

Тенденция к снижению частоты энцефалопатии и кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта среди пациентов, принимавших силимаринVailati A. et al., 1993Силимарин + ФХ

160, 240 или 360 мг/сут

× 2 нед25 пациентов с вирусным гепатитом,

Статистически значимая зависимость доза – эффект для уровня АсАТ, но не для уровня АлАТKiesewetter E. et al., 1977Силимарин

×3–12 мес36 пациентов с хроническим, предположительно вирусным, гепатитомОбъединенный анализ 2 двойных слепых исследованийОтсутствие достоверных различий между уровнем печеночных ферментов в группе силимарина и плацебо

Некоторое улучшение гистологической картины печени (в отношении мезенхимальной реакции) в группе силимарина по сравнению с плацебо (p 1 Силимарин + ФХ — комплекс силимарина и фосфатидилхолина.

2 Ни один из 13 пациентов этой подгруппы не умер, тогда как в группе плацебо умерли 4 из 16 пациентов с выявленными антителами к вирусу гепатита С.

3 II фаза клинических испытаний — это первый опыт применения препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается его использовать. Главной целью II фазы является доказательство клинической эффективности лекарственного средства при испытании на определенной группе пациентов (Мальцев В.И. и др. (ред.), 2006).

Обсуждая результаты проведенного систематического обзора K.E. Mayer и соавторы (2005) прежде всего отмечают методологические недостатки исследований эффектов силимарина у пациентов с хроническими вирусными гепатитами B или C: малое количество двойных слепых или плацебо- контролируемых исследований, малое количество участников, объединение пациентов с гепатитами различной этиологии в одну категорию (например хронических, неалкогольных гепатитов), возмущающее влияние эффекта употребления алкоголя, использование нескольких вмешательств одновременно без возможности разделения их эффектов, зачастую отсутствие анализа биохимических маркеров и других исходов в зависимости от инфицирования. Интерпретацию и сравнение результатов исследований затрудняют также различия в отношении дозировки, продолжительности лечения и конечных точек (исходов).

Следует отметить, что на методологических недостатках проведенных клинических исследований, невозможности сформулировать более четкие выводы и необходимости дальнейших исследований в этой области акцентируют внимание авторы многих обзорных работ, систематических обзоров и метаанализов, в том числе и совсем недавних (Mulrow C. et al., 2000; WHO monographs on selected medicinal plants, 2002; Post-White J. et al., 2007; Rambaldi A. et al. 2007; Tamayo C., Diamond S., 2007; Verma S., Thuluvath P.J., 2007; Saller R. et al., 2001; 2008).

Так, в систематическом обзоре (метаанализе) Кокрановского сотрудничества [5] A. Rambaldi и соавторы (2007) проанализировали эффекты применения препаратов расторопши пятнистой в 18 рандомизированных клинических испытаниях с участием 1088 пациентов с алкогольной болезнью печени и/или вирусными гепатитами В или С. Методологическое качество исследований в целом было низким (высоким критериям соответствовали лишь 28,6% испытаний). В качестве основной оценки исходов служила смертность.

Лечение расторопшей по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательств не оказывало статистически значимого эффекта в отношении смертности (относительный риск (ОР [6] )=0,78, 95% ДИ=0,53–1,15), осложнений болезней печени (ОР=0,95, 95% ДИ=0,83–1,09) или гистологической картины печени.

Статистически значимое снижение смертности вследствие заболеваний печени при применении расторопши было установлено при объединении данных всех исследований (ОР=0,50, 95% ДИ 0,29–0,88), но не результатов испытаний высокого методологического качества (ОР=0,57, 95% ДИ=0,28–1,19).

Главный вывод авторов обзора состоит в необходимости проведения рандомизированных плацебо- контролируемых клинических испытаний препаратов расторопши адекватного дизайна и надлежащего методологического качества.

Вместе с тем, по результатам проведенного систематического обзора K.E. Mayer и соавторы (2005) отмечают, что, несмотря на определенные трудности в оценке эффектов силимарина у пациентов с вирусными гепатитами, все же общим трендом в исследованиях является нормализация в результате лечения препаратом уровня трансаминаз (и ряда других биохимических показателей) по сравнению с исходным (и/или группой сравнения). Обсуждая проблему взаимоотношения суррогатных (биохимических) и клинических исходов (прогрессирование заболевания печени до терминальной стадии и смерть) у пациентов с хроническими вирусными гепатитами, авторы отмечают, что в ряде долгосрочных неконтролируемых исследований с участием пациентов с вирусным гепатитом С выявлено значимо более низкую частоту возникновения цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с устойчивым биохимическим ответом на терапию интерфероном по сравнению с пациентами, у которых биохимические показатели не изменялись под влиянием терапии. Это свидетельствует о важной роли тех видов лечения, которые направлены не только на элиминацию вируса, но и на достижение биохимического ответа.

Такие же данные получены и в отношении пациентов с вирусным гепатитом B. Более высокий уровень АлАТ обычно отражает более сильный иммунологический ответ на вирус гепатита В и более обширное поражение гепатоцитов. В недавно проведенных исследованиях установлено, что стабильно повышенный уровень АлАТ является независимым фактором развития цирроза печени, декомпенсации функций печени и ГЦК; и даже незначительно повышенный уровень АлАТ в сыворотке крови, в пределах верхних значений нормы, существенно ассоциируется с риском смерти вследствие заболеваний печени (Бабушкина А.В., 2010). Таким образом, у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В эффективный контроль активности заболевания может способствовать улучшению отдаленных исходов.

Несмотря на то что силимарин не влияет на репликацию вирусов, S.C. Pradhan, C. Girish (2006) также разделяют мнение о целесообразности его применения в терапии вирусных гепатитов благодаря способности препарата ингибировать ряд звеньев воспалительного и цитотоксического каскадов, индуцируемых вирусной инфекцией, а также улучшать регенерационные процессы в печени и нормализовать уровень печеночных ферментов.

В электронной базе данных PubMed нами выявлено еще несколько клинических испытаний по проблеме, результаты которых были опубликованы после систематического обзора K.E. Mayer и соавторов.

С целью изучить возможности силимарина в профилактике осложнений хронического гепатита С M.D. Tanamly и соавторы (2004) провели рандомизированное двойное слепое исследование продолжительностью 12 мес с участием 177 жителей египетской деревни. Лечение силимарином в рекомендуемых дозах на протяжении 1 года способствовало улучшению симптомов заболевания и общего самочувствия, но не оказало эффекта в отношении вирусемии, уровня АлАТ, других биохимических и ультразвуковых маркеров фиброза печени. Авторы считают, что для решения поставленной цели необходимо более продолжительное исследование и применение силимарина в более высоких дозах.

В австралийском пилотном исследовании A. Gordon и соавторов (2006) у 17 пациентов с хроническим гепатитом С не выявлено значимого эффекта силимарина (600 или 1200 мг/сут на протяжении 12 нед) в отношении титра РНК вируса гепатита С, уровня АлАТ, а также качества жизни и психологического статуса.

L.B. Seeff и соавторы (2008) проанализировали эффекты применения силимарина участниками исследования HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis) — пациентами с поздними стадиями вирусного гепатита С, не ответившими на предшествующее противовирусное лечение, но пожелавшими продолжить терапию пегилированным интерфероном. В результате лечения силимарином выявлено уменьшение выраженности симптомов заболевания и некоторое улучшение показателей качества жизни, но отсутствие влияния в отношении уровня АлАТ и РНК вируса гепатита С в сыворотке крови. Однако поскольку это исследование не было контролируемым, авторы считают, что решению вопроса о преимуществах применения силимарина у этой категории пациентов может способствовать проспективное исследование адекватного дизайна.

Таким образом, доказательства эффективности силимарина при вирусных гепатитах менее устойчивые по сравнению с представленными в предыдущих разделах нашей работы (особенно, как отмечают многие авторы, в отношении клинических исходов). Однако, с другой стороны, эта патология является областью интенсивных клинических исследований силимарина. Одним из направлений научного поиска является тестирование гипотезы о целесообразности повышения дозы препарата (ввиду его низкой абсорбции при пероральном применении).

В исследовании P. Ferenci и соавторов (2008) с участием пациентов с хроническим гепатитом С, не ответивших на терапию комбинацией пегилированный интерферон + рибавирин, применяли внутривенную форму силибинина, которая, как отмечают авторы, позволяет назначать препарат в существенно более высоких дозах. При применении силибинина в дозах 5; 10; 15 и 20 мг/ кг/ сут установлены хорошая переносимость препарата и дозозависимое снижение вирусной нагрузки (РНК вируса гепатита С). Эти результаты позволили авторам сделать вывод о мощном противовирусном эффекте силибинина у этой категории пациентов.

Учитывая патогенетическое значение оксидативного стресса при вирусном гепатите и антиоксидантные свойства силимарина, A. Pár и соавторы (2009) в двойном слепом исследовании предприняли попытку оценить эффективность препарата (2 раза в сутки по 166 мг на протяжении 3 мес) у пациентов с хроническим гепатитом С, получающих лечение комбинацией пегилированный интерферон + рибавирин. В группе силимарина по сравнению с плацебо наблюдали улучшение показателей антиоксидантной защиты, но отсутствие вирусологического ответа и эффекта в отношении уровня АлАТ. Эти противоречивые результаты авторы объясняют ошибкой при рандомизации (большее количество предикторов отрицательного ответа у пациентов группы силимарина). Учитывая результаты собственного исследования, а также данные о влиянии силибинина на репликацию вируса гепатита С in vitro и данные его последних клинических исследований, авторы считают, что в дальнейших клинических испытаниях силимарина у этой категории пациентов дозу препарата следует повысить более чем в 3 раза.

Целью исследования R.L. Hawke и соавторов (2010) было оценить безопасность применения силимарина в дозах, значительно превышающих традиционные. Пациенты с компенсированным хроническим вирусным гепатитом С и отсутствием цирроза печени после безуспешной интерферонотерапии получали силимарин перорально в дозах 140; 280; 560 и 700 мг каждые 8 ч на протяжении 7 дней. В результате исследования установлена безопасность и хорошая переносимость перорального применения силимарина в дозах до 2,1 г/сут. Авторы делают вывод о возможности преодоления низкой биодоступности силимарина путем повышения дозы препарата ≥700 мг.

Безопасность и переносимость

Высокая безопасность и хорошая переносимость силимарина отмечается во всех публикациях — и в отдельных клинических исследованиях, и в обзорных работах, и в систематических обзорах (метаанализах).

Как в исследованиях на животных, так и у человека, продемонстрировано отсутствие токсичности силимарина даже при применении в высоких дозах (>1500 мг/ сут) (Luper S., 1998; Pradhan S.C., Girish C., 2006). А в уже упоминавшемся выше исследовании R.L. Hawke и соавторов (2010) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость перорального применения силимарина в дозах до 2,1 г/ сут.

При приеме препарата в высоких дозах возможен легкий слабительный эффект вследствие усиления секреции и выделения желчи. В клинических исследованиях наиболее часто отмечали побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, сопоставимые по частоте с таковыми при приеме плацебо (2–10%). Также были легкие аллергические реакции. Однако побочные эффекты не достигали степени тяжести, требующей прекращения лечения (Luper S., 1998; Saller R. et al., 2001; WHO monographs on selected medicinal plants, 2002; Mayer K.E. et al., 2005; Pradhan S.C., Girish C., 2006).

В монографии ВОЗ (WHO monographs on selected medicinal plants, 2002) представлена информация о 2 наблюдательных исследованиях, в которых безопасность и эффективность силимарина были оценены у более 3500 пациентов. В 1 из них 2637 пациентов с различной патологией печени принимали стандартизованный препарат силимарина (в дозе 560 мг/ сут, разделенной на 4 приема) на протяжении 8 нед. В результате лечения отмечали уменьшение выраженности субъективных симптомов (на 63%) и улучшение клинической картины заболевания, а также снижение повышенного уровня печеночных ферментов в плазме крови. Эффективность лечения была оценена как «очень хорошая» и «хорошая или удовлетворительная» 88% врачей (Albrecht M. et al., 1992*). Легкие побочные эффекты со стороны желудочно- кишечного тракта отмечены у 1% пациентов (Albrecht M. et al., 1992*; Grüngreiff K. et al., 1995*).

Представленные данные о высокой безопасности и хорошей переносимости силимарина приобретают еще бóльшую значимость с учетом значительных объемов потребления препарата — его принимают до 30–40% пациентов с болезнями печени (цит. по: Schrieber S.J. et al., 2008).

Заключение и перспективы

Плоды расторопши пятнистой (Fructus Silybi Mariae) применяют при болезнях печени уже много столетий. Основным действующим веществом расторопши является силимарин — смесь из четырех флавонолигнанов. В последние десятилетия гепатопротекторные свойства силимарина находят объяснение благодаря раскрытию механизмов действия в экспериментальных исследованиях и подтверждаются в клинических исследованиях, соответствующих требованиям доказательной медицины.

Практически во всех клинических исследованиях, проведенных к настоящему времени, отмечается высокая безопасность и хорошая переносимость силимарина.

В клинических исследованиях получены достаточно убедительные доказательства терапевтической эффективности препарата у пациентов с отравлениями грибами рода Amanita, алкогольной болезнью печени (гепатит, цирроз).

Ряд положительных эффектов препарата — в частности способность нормализовать биохимические показатели функции печени — продемонстрирован у пациентов с вирусными гепатитами. Однако на сегодняшний день доказательства в отношении клинически значимых исходов применения препарата у этой категории пациентов менее устойчивые ввиду недостатка сопоставимых результатов клинических исследований адекватного дизайна и методологического качества.

Авторы практически всех публикаций единодушны в перспективности дальнейшего изучения эффектов силимарина при различных болезнях печени и необходимости организации новых качественных рандомизированных клинических исследований (как отмечают R. Saller и соавторы (2008) — желательно в рамках последовательной исследовательской программы).

Учитывая интенсивность научного поиска в этой области (частично отраженного и в нашем, отнюдь не претендующем на всеобъемлемость, обзоре) в ближайшем будущем без сомнения следует ожидать появления новых доказательных данных в отношении эффективности силимарина при болезнях печени, а также в других перспективных областях терапевтического применения препарата (сахарный диабет, бронхиальная астма, злокачественные новообразования и др.).

[1] Рандомизированное контролируемое испытание (син.: рандомизированное клиническое испытание) — Randomized Controlled Trial/RCT (син.: randomized clinical trial) — эксперимент, в котором исследователи проводят случайное отнесение отобранных для участия в испытании лиц к группам (например, лечения или контроля), в которых будет или не будет проведено одно или несколько вмешательств, требующих сравнения. Результаты оценивают путем сравнения исходов в группе лечения и группе контроля (Спасокукоцкий А.Л. (ред.- сост.), 2001).

[2]Систематический обзор — Systematic review (systematic overview) — обзор, в котором четко сформулирован вопрос, для составления которого использованы подробные и систематические методы поиска, отбора и критической оценки исследований, относящихся к теме обзора, а также сбора и анализа данных исследований, включенных в обзор. Анализ и обобщение результатов, включенных в обзор исследований, проводят с применением статистических методов (метаанализа) и без них (Спасокукоцкий А.Л. (ред.-сост.), 2001).

[3] Отношение шансов (ОШ) — Odds ratio (OR) — наступления события в экспериментальной группе (группе вмешательства) к шансам наступления события в контрольной группе. Шанс — это отношение числа лиц в группе, у которых данное событие наступило, к числу лиц, у которых данное событие не наступило. ОШ, равное единице, свидетельствует об отсутствии различий между сравниваемыми группами. Для нежелательныхисходов ОШ менее единицы подтверждает эффективность вмешательства, направленного на снижение риска этого исхода. При низкой частоте события ОШ приблизительно равно относительному риску (Спасокукоцкий А.Л. (ред.-сост.), 2001).

[4] Доверительный интервал (ДИ) — Confidence interval (CI) — область, в пределах которой «истинная» величина (например, величина эффекта вмешательства) располагается с определенной степенью вероятности (например, 95% или 99%) (Спасокукоцкий А.Л. (ред.-сост.), 2001).

[5] Кокрановское сотрудничество (The Cochrane Collaboration — http://www.cochrane.org) — международная организация, цель которой — помощь в принятии основанных на достоверной информации решений по вопросам здоровья. Для этого Кокрановское сотрудничество занимается подготовкой, обновлением и обеспечением доступности систематических обзоров о пользе и риске медицинских вмешательств. Подробно о Кокрановском сотрудничестве см. «Укр. мед. часопис», 2000, 6(20): 6–15. http://www.umj.com.ua/archive/20/pdf/998_rus.pdf

[6] Относительный риск (отношение рисков) — Relative Risk (RR) (risk ratio) — отношение риска в группе вмешательства к риску в группе контроля. Риск (доля, вероятность или процент) — это отношение числа лиц в группе, у которых наблюдали данное событие, к общей численности группы. Если относительный риск равен единице, это свидетельствует об отсутствии различий между сравниваемыми группами. Для нежелательных исходов относительный риск меньше единицы свидетельствует о том, что вмешательство, направленное на снижение риска этого исхода, оказалось эффективным (Спасокукоцкий А.Л. (ред.-сост.), 2001).

Источник