Мукозальный иммунитет верхних дыхательных путей и ротоглотки
Наряду с кожей и желудочно-кишечным трактом дыхательные пути представляют собой большую поверхность, которая активно взаимодействует с окружающей средой. Иммунные механизмы, защищающие слизистые оболочки от инфекционных агентов, объединены термином «мукозальный иммунитет».
Исход контакта с микробами (либо нейтрализация инфекционных агентов на самых ранних этапах их внедрения, либо инаппаратная колонизация слизистых оболочек, либо манифестное заболевание), определяется эффективностью и адекватностью противоинфекционного иммунитета.
Иммунные механизмы, защищающие слизистые оболочки от инфекционных агентов, объединены термином «мукозальный иммунитет».
Мукозальный иммунитет верхних дыхательных путей и ротоглотки включает в себя врожденные и адаптивные звенья.
Врожденный иммунитет – раньше его называли «естественной (или неспецифической) резистентностью» – это совокупность защитных механизмов, реализация которых не зависит от предшествующей встречи с чужеродным агентом и определяется только генотипом макроорганизма.
Врожденные иммунные механизмы в верхних дыхательных путях и ротоглотке включают пассивные и активные механизмы.
К ключевым пассивным врожденным механизмам относят:
К активным (т.е. индуцированным контактом с патогеном) врожденным механизмам относятся:
Часто звенья врожденного иммунитета не способны сдержать микробную атаку, и тогда на помощь приходят адаптивные иммунные механизмы.
Адаптивный (или приобретенный) иммунитет – антиген-специфические иммунные реакции, развивающиеся в ответ на появление конкретных патогенов и направленные на удаление этих патогенов и формирование иммунной памяти.
Адаптивные иммунные реакции опосредуются В- и Т-лимфоцитами.
В-лимфоциты являются клетками-эффекторами гуморального (антительного) иммунного ответа. В-лимфоциты активируются, получив антигенную информацию от антигенпрезентирующих (дендритных) клеток и дополнительные сигналы от CD4+-Т-клеток-помощников (Т-хелперов 2 типа) в лимфатических узлах, дренирующие очаг инфекции. После этого активированные антигеном В-лимфоциты покидают лимфоузлы и мигрируют либо в костный мозг, либо в слизистые оболочки респираторного тракта, где превращаются в плазматические клетки, вырабатывающие антитела. В защите верхних дыхательных путей и ротоглотки принимают участие как системно циркулирующие антитела (иммуноглобулины M, G, мономерные иммуноглобулины A) костномозгового происхождения, так и локально вырабатываемые в слизистых оболочках секреторные антитела, в первую очередь секреторные (димерные) иммуноглобулины А.
CD8+-Т-лимфоциты (цитотоксические Т-лимфоциты, или Т-киллеры) являются эффекторами клеточного иммунного ответа. Антиген-зависимая активация этих клеток происходит в дренирующих лимфоузлах при участии антигенпрезентирующих клеток и CD4+-Т-клеток-помощников (Т-хелперов 1 типа). Цитотоксические Т-лимфоциты распознают пораженные вирусом клетки по наличию на их поверхности вирусных антигенов вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса, что получило название «двойного распознавания». После такого распознавания Т-клетки уничтожают инфицированные клетки.
Внесение топических бактериальных лизатов непосредственно во входные ворота инфекции – либо в носовые ходы и носоглотку (ИРС®19), либо в полость рта и ротоглотку (Имудон®) – представляет собой рациональную стратегию комплексного лечения и профилактики инфекционных заболеваний этих локализаций. Вызванная курсовым приемом топических бактериальных лизатов стимуляция иммунитета верхних дыхательных путей и ротоглотки воспроизводит и/или восстанавливает закрепленные эволюцией локальные и системные механизмы защиты организма от вторгающихся патогенов. В частности, Имудон® и ИРС®19 повышают концентрацию лизоцима и интерферонов I типа в слюне и назальном секрете соответственно. Кроме того, ИРС®19 и Имудон® способствует выработке sIgA, стимулируют систему комплемента, а также поглотительную и переваривающую активность нейтрофилов.
Компоненты бактериальных клеток, входящие в состав Имудон® и ИРС®19, являются естественными триггерами врожденных (индукция интерферонов и лизоцима, активация фагоцитоза и системы комплемента) и адаптивных (индукция антител, стимуляция Т-клеточного иммунитета) звеньев мукозального иммунного ответа в дыхательных путях.
Глава 2. Мукозальный иммунитет
Первой линией обороны против инфекционных агентов служат слизистые оболочки и кожа, которые совместно с клетками и молекулами иммунной системы образуют мукозо-ассоциированную лимфоидную ткань (mucosa-associated lymphoid tissue – MALT) препятствующую проникновению микроорганизмов. В ней сконцентрирована основная масса иммунной системы (на общей площади 400 м2 (120 м2 – дыхательная система, 250-400 м2 — желудочно-кишечный тракт, кожа — 1,5-2,0 м2, мочеполовая система — 1,5-2,0 м2) располагаются около 50% клеток иммунной системы). Структуризация МАLT зависит от анатомической локализации барьерной ткани (табл. 8)
Структуры мукозо-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT)
Таблица 8
Мукозальный иммунитет — это сложное взаимодействие между врожденными и адаптивными механизмами иммунной системы, зависящие от анатомического строения органов. Функционально он обеспечивается клетками, непосредственно находящимися в ткани (резидентные). Структура мукозального иммунитета имеет сходную организацию во всех анатомических отделах (рис. 10).
Рис. 10. Организация мукозо-ассоциированной лимфоидной ткани.
Механическая защита, осуществляемая эпителием, образующим границу внешней и внутренней среды организма (табл. 9). В эпителии отсутствуют межклеточное вещество и кровеносные сосуды, он непроходим для большинства патогенов. Помимо клеток эпителия в эпителиальном пласте находится большое количество резидентных клеток иммунной системы.
Виды эпителия
Таблица 9
К другим механическим факторам, способствующим защите поверхности эпителия, можно отнести вымывающее действие слизи, слез, слюны, мочи. Слизь, действует как защитный барьер, препятствующий прикреплению бактерий к эпителиальным клеткам. Микробы и другие чужеродные частицы, захваченные слизью, удаляются механическим путем за счет движения ресничек эпителия, с кашлем и чиханием. При патологических процессах эти процессы усиливаются, возникает рвота, диарея, ринорея, слущивание (образование перхоти, шелушение). С другой стороны, плотный слой слизи отделяет кишечный эпителий от резидентных микробов, обеспечивая защиту за счет статического экранирования гликокаликсом (пушистое покрытие на внешней поверхности мембран) и ограничивая захват дендритными клетками кишечника микробов, содержит их в противовоспалительном состояние.
Многочисленные секреторные клетки вырабатывают вещества различной химической природы (табл. 10). Так, например, в кишечнике функционально схожие с нейтрофилами клетки Панета под воздействием бактерий или бактериальных антигенов секретируют антимикробные пептиды (дефензины, лизоцим и фосфолипазу A2) в просвет кишечной железы, тем самым способствуя поддержанию желудочно-кишечного барьера.
Отдельная популяция клеток, инициирующая иммунные реакции слизистой оболочки, мультискладчатые клетки (М-клетки). За счет своих особенностей (не секретируют слизь или пищеварительные ферменты и имеют более тонкий гликокаликс) они за счет эндоцитоза и/или фагоцитоза, и/или трансцитоза переносят микробы и частицы через слой эпителиальных клеток и доставляют их к антигенпрезентирующим клеткам, интраэпителиальным макрофагам и лимфоцитам.
Растворимые факторы секретов
Таблица 10
В качестве факторов защиты в ответ на вторжение вируса и некоторых бактериальных агентов зараженные клетки различных тканей вырабатывают интерфероны I и III типа (IFN). Они секретируются сразу после контакта с вирусом и прямо пропорционально заражающей дозе. Под воздействием IFN в клетке происходит выработка сотен белков, вызывающих различные эффекты. Прежде всего РНК-активируемая протеинкиназа и рибонуклеаза L, приводящие к разрушению вирусной РНК, в результате чего подавляется синтез белков вирусной оболочки. В результате новые вирусные частицы, либо вовсе не формируются, либо их число уменьшается в десятки или сотни раз.
Помимо предотвращения репликации вирусов, секретируемый IFN защищает соседние клетки от вирусов, активирует клетки иммунной системы, подавляет пролиферацию клеток, усиливает экспрессию МНС I класса, представляя вирусные АГ цитолитическим Т-лимфоцитам (ЦТЛ). Участвует IFN и в формировании системных реакций (лихорадка, слабость, недомогание, головная боль), в регуляции гемопоэза и клеток иммунной системы (рис. 11).
Рис. 11. Интерфероны
Все остальные защитные механизмы осуществляются за счет рецепторного распознавании чужеродных структур, приводящие к иммунному ответу, которые можно разделить на два типа: врожденный и адаптивный иммунный ответ.
Врожденный иммунный ответ основан на распознавании чужеродных агентов с помощью специальных патоген-распознающих рецепторов (PRR). По функции все PRR могут быть разделены на сигнальные и эндоцитозные (рис. 12).
Рис. 12. Патоген-распознающие рецепторы.
Первая группа рецепторов позволяет выявлять патоген-ассоциированные молекулярные структуры – PAMP, отсутствующие в организме человека (пептидогликаны, липополисахариды, липопротеины, липотейхоевая и тейхоевая, кислоты, флагеллин, нуклеиновые кислоты вирусов и бактерий, вирусные белки и др.), и/или молекулярные структуры, связанные с повреждением – DAMP – эндогенные вещества клеток, образуемые при гибели клеток и клеточном стрессе (белки теплового шока, белки S100, фибриллы амилоида-ß, дефенсины, кателицидины, галектины, аннексины, тимозины, цитокины ИЛ-1α и ИЛ-33, хроматин-связанный белок HMGB1, мочевая кислота и др.).
Вторая группа рецепторов — эндоцитозные PRR обеспечивает процессы фагоцитоза и последующую доставку патогена в лизосомы (начало адаптивного иммунного ответа) и активирует эффероцитоз (узнавание и поглощение апоптотических клеток).
Эпителиальные клетки в основном имеют сигнальные PRR. Однако от их способности синтезировать защитные пептиды, обеспечить доступ лейкоцитов к тканям зависит исход развития заболевания.
Подобные PRR экспрессируются и на других клетках, находящихся в тканях и, прежде всего, на тканевых гранулоцитах (тучные клетки, базофилы, эозинофилы), системе мононуклеарных фагоцитов (моноциты, макрофаги и дендритные клетки), группе «тканевых» лимфоцитов и других неиммунных клеток (эндотелиальные клетки, фибробласты и др.). Именно активный синтез цитокинов привлекает периферические нейтрофилы, эозинофилы, базофилы и тучные клетки к субэпителиальным областям кишечника и ускоряет активацию и дифференцировку местных лимфоцитов.
Показано, что популяции тучных клеток, базофилов и эозинофилов из их миелоидных предшественников функционально можно рассматривать как единую систему тканевых гранулоцитов.
Рис. 13. Упрощенная схема активация эпителиальных клеток
Тучные клетки богатые гранулами иммунные клетки, которые распределены по всему организму в областях, где обычно возможно соприкосновение с микроорганизмами (барьерные ткани), таких как слизистые оболочки и кожа, а также в большинстве тканей, окружающих кровеносные сосуды и нервы. Традиционно выделяют две подгруппы тучных клеток: клетки соединительной ткани (CTMC) и клетки слизистой оболочки (MMC). По происхождению CTMC делят на самоподдерживающиеся, которые заселены в тканях до рождения, и СТМС, поддерживаемые костным мозгом. У ММС четыре подгруппы: тучные клетки, содержащие триптазы, при отсутствии химазы (MCT), клетки; содержащие химазу, но не содержащие триптазу (MCВ); клетки, содержащие триптазу, химазу и карбоксипептидазу (MCTC) и клетки, экспрессирующих триптазу и карбоксипептидазу A3, но не химазу (MCC). Однако такое разделение неоднозначно, поскольку экспрессия протеаз может изменяться в зависимости от тканевого окружения. Непонятно и как именно их фенотип способствует развитию заболеваний человека.
Тучные клетки признаны регуляторными и эффекторными клетками как врожденного, так и адаптивного иммунитета, принимающими активное участие в развитии острых и хронических аллергических, аутоиммунных, воспалительных заболеваний и рака. Эти первичные, сигнальные клетки, связаны со многими иммунными и неиммунными клетками, которые реагируют на патогены и инициируют защитный ответ, высвобождая медиаторы, оказывающие различное действие на окружающие ткани (вазоактивное, сокращение гладкой мускулатуры, стимулирование периферических нервных окончаний, регулирование гемостаза и др., табл. 11). Они активно участвуют в формировании воспаления, аллергии и анафилаксии. Также тучные клетки играют важную роль в заживлении ран, ангиогенезе, иммунной толерантности, защите от патогенов и формировании гематоэнцефалического барьера.
Активация тучных клеток происходит за счет распознавания DAMP и/или PAMP и/или рецепторов, связанных с G-белком, так же активаторами могут служить белки комплемента. Отдельный механизм связан с рецептором IgE. Тучные клетки экспрессируют высокоаффинный рецептор (FcεRI) для Fc-области IgE. Этот рецептор имеет высокое сродство и связывание его с IgE необратимо. В результате чего тучные клетки покрываются IgE. Как и любое АТ оно специфично к одному конкретному антигену (аллергену). Аллерген связывается с вариабельными участками IgE, находящимся на поверхности тучных клеток и/или базофилов, активируют их. И, если в первом случае, медиаторы высвобождаются медленно (по частям), то IgE-опосредованный механизм подразумевает быстрое высвобождение (анафилактическая дегрануляция) содержимого гранул. Этим и обусловлены аллергические реакции, хотя изначально эта реакция связана с защитой от бактерий, простейших и гельминтов. Помимо острых немедленных явлений, аллергический процесс включает более поздние фазы, отмеченные инфильтрацией лейкоцитов и инициированием адаптивного иммунного ответа, за которыми следует хроническая фаза, которая включает стойкое воспаление, ремоделирование тканей и фиброз.
Медиаторы тучных клеток и базофилов и их свойства
Таблица 11
Благодаря большому разнообразию других рецепторов, тучные клетки реагируют на различные типы стимулов, включая микробные, нервные, иммунные, гормональные, метаболические и химические триггеры, тем самым, проявляя антимикробные, неврологические, иммунные и метаболические функции. Именно взаимодействие тучных клеток и нервов способствует возникновению боли и зуда.
Базофилы наименее распространенный в периферической крови тип гранулоцитов, составляющий от 0,5 до 1% циркулирующих лейкоцитов. Морфологически, в отличии от других гранулоцитов крови, имеют базофильные гранулы, а в отличии от тучных клеток — сегментированное ядро, меньшие размеры и округлую форму.
Базофилы функционально тесно связаны с тучными клетками, хотя совершенно разные по своему происхождению и развиваются из разных гемопоэтических клонов. В отличие от тучных клеток, базофильные гранулы базофилов содержат меньше протеаз, кроме того, этих гранул в базофилах в целом меньше. Базофилы секретируют сравнительно немного активных веществ, однако по количеству выделяемого IL-4 они главный источник в организме, превосходя даже T-клетки.
На поверхности базофилов представлено большое число хемотаксических рецепторов, однако спектр Toll-подобных рецепторов (PRR) представлен скудно. Подобно тучным клеткам, базофилы имеют два типа рецепторов к иммуноглобулинам E: высокоаффинные (FcεRI) и низкоаффинные (FcεRII, или CD23), а также гистаминовые рецепторы H2. За счет этого базофилы быстро рекрутируются в лимфатические узлы, могут функционировать как антигенпрезентирующие клетки и имеют решающее значение для индукции дифференцировки Th2-клеток, а также связанных с ними воспалительных реакций после контакта с паразитами гельминтов или аллергенами. Все это дает основание предполагать, что базофилы в основном являются регуляторными, а не эффекторными клетками иммунитета.
Эозинофилы — разновидность гранулоцитов с крупными эозинофильными гранулами и сегментированным ядром. Это больше тканевые клетки, чем циркулирующие, поэтому в периферической крови их не более 150 клеток/мкл (1-3%). Дифференцировка эозинофилов регулируется цитокинами (ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ-КСФ). После созревания IL-5 контролирует миграцию эозинофилов из костного мозга в кровь. Исходно эозинофилы локализуются в вилочковой железе, желудочно-кишечном тракте, матке и молочной железе. Эозинофилы способны секретировать на исходном уровне или при стимуляции большое количество разнообразных медиаторов (табл. 12).
Состав гранул эозинофилов
Таблица 12
Исходя из локализации (паренхима/барьерная ткань), морфологии ядра (кольцеобразная/сегментированная), поверхностному фенотипу, ответу на ИЛ-5 различают два типа эозинофилов — резидентный (rEOS) и воспалительный (iEOS).
Характерной особенностью эозинофилов является их защитная антипаразитарная функция. Гельминты и их продукты их жизнедеятельности, медиаторы воспаления (прежде всего, гистамин) и хемокины, макрофагов, тучных и эпителиальных клеток привлекают эозинофилы в ткани.
Оказавшись в месте повреждения, эозинофилы прикрепляются к поверхности паразитов за счет своего рецептора к С3b (большинство гельминтов активируют систему комплемента по альтернативному пути с образованием С3b), высвобождают свои цитотоксические гранулярные белки, а также предварительно сформированные цитокины и липидные медиаторы, способствуя уничтожению паразитов, развитию воспаления и повреждению тканей.
Эозинофилы являются эффекторами в метаболизме гистамина, секретируемого тучными клетками. Фермент гистаминаза, выделяемый эозинофилами, катализирует расщепление гистамина, результатом чего является снижение концентрации гистамина в тканях. Эозинофилы фагоцитируют гистаминсодержащие гранулы тучных клеток, адсорбируют гистамин на своей плазмалемме, связывая его своими рецепторами. Эозинофилы секретируют и выводят вещество — фактор, тормозящий дегрануляцию и высвобождение гистамина из цитоплазмы тучных клеток. Эозинофилы являются предполагаемыми антигенпрезентирующими клетками и играют существенную роль в активации тучных клеток, коммуникации и функции Т-клеток.
Тканевые гранулоциты уже на уровне слизистых осуществляют активный фагоцитоз, однако основными фагоцитирующими клетками являются нейтрофилы, моноциты, дендритные клетки (они будут описаны в разделе врожденного иммунитета) и макрофаги.
Под фагоцитозом понимают процесс поглощения объекта с дальнейшим ферментативным разрушением его структуры. Процесс имеет несколько этапов (рис. 14).
Захваченная клетка или макромолекула подвергается действию целого ряда бактерицидных механизмов обезвреживания. Ряд микробов, будучи фагоцитированы, погибают в анаэробных условиях цитоплазмы. Бактерицидность обусловлена также снижением в вакуолях рН. Лизосомальные ферменты (лизоцим, липазы, нуклеазы, пероксидазы, протеазы, эстеразы, карбогидразы, фосфорилазы, нейраминидаза и др) вызывают деструкцию. Помимо лизосомальных ферментов катионные белки разрушают бактериальную мембрану, лактоферрин, связывает железо, кальпротектин – цинк необходимый для метаболических процессов бактерий.
Рис. 14. Этапы фагоцитоза
Мощное бактерицидное действие оказывают супероксиданион, пероксид водорода, синглетный активный кислород и гидроксильные радикалы возникающие за счет изменения метаболизма. Усиление окисление глюкозы (гексозомонофосфатный шунт) и генерирации НАДФН, который используется для восстановления молекулярного кислорода, связанного с уникальным мембранным цитохромом. Микробные клетки обычно погибают в фагоцитах в течение нескольких минут. Более того, сочетание пероксида, миелопероксидазы и ионов галогенов создает мощную систему галогенирования, способную вызвать гибель не только бактерий, но и вирусов. После переваривания бактерий продукты деградации либо высвобождаются из клетки, либо содержимое вакуоли растворяется в цитоплазме и фагоцит аутолизируется.
Весь набор ферментов гранулоцитов может действовать не только внутри клетки, но и высвобождаться в окружающие ткани, уничтожая таким образом паразитов, не подвергающихся фагоцитозу по своим размерам.
Нейтрофилы и другие гранулоциты и тучные клетки при особой программируемой смерти (NET-осе) могут высвобождать так называемые нейтрофильные внеклеточные сети, ловушки (NET), которые в основном состоят из содержимого их клеточных ядер, таких как ДНК и гистоны, и обладают антимикробным действием.
Макрофаги и другие антигенпрезентующие клетки, находящиеся в большом количестве в MALT, также распознают и фагоцитируют патогены. В последующем они с помощью протеолитических ферментов расщепляя патоген на пептидные фрагменты (процессинг) и в комплексе с молекулой MHC II класса представляют фрагменты патогена (АГ) на поверхность клетки (презентация АГ), тем самым запускают процесс нейтрализации патогенов по распознаванию уникальной чужеродной структуры (АГ). На уровне MALT под эпителием в lamina propria находятся изолированные лимфоидные фолликулы, куда и доставляется АГ дендритными клетками (рис. 10). Находящиеся там T-хелперы (Th1, Th2 и Th17) и В-лимфоциты инициируют гуморальный адаптивный иммунный ответ. В основном синтезируется IgA (70% синтеза всех иммуноглобулинов). Практически все IgA поступают на слизистые поверхности в виде димеров. В связи со своей структурой (закрытые Fc-фрагменты) sIgA ограничивает нормальную микрофлору от воздействия комплемента и гранулоцитов.
Учитывая, что система барьерных тканей тесно связана с регионарными лимфатическими образованиями: лимфатическим узлами, аппендиксом, миндалинами и пр. это позволяют перевести иммунный ответ с местного уровня на системный. С другой стороны часть антиген-специфических клеток выходит в системный кровоток и расселяется (хоминг) в другие участки MALT, формируя на месте синтез АТ на данный АГ чем и обеспечивается глобальная защита всех барьерных тканей. Эффект действия пробиотиков можно объяснить в том числе и этим механизмом.
Основными клетками именно мукозального иммунитета являются макрофаги. Макрофаги представляют собой крупные клетки, которые присутствуют во всех органах и тканях, где может произойти микробное вторжение или накопление инородных частиц. В зависимости от местоположения имеют разные названия: моноциты — костный мозг / кровь, клетки Купфера – печень, гистиоциты — лимфатические узлы и соединительная ткань, микроглия — центральная нервная система, остеокласты – кость, внутриклубочковые мезангиальные клетки – почки, альвеолярные макрофаги – легкие, макрофаги красной пульпы – селезенка и т.д..
По происхождению необходимо выделять популяцию тканевых (или резидентных) макрофагов и макрофаги моноцитарного (костномозгового) происхождения. Тканевые макрофаги заселяют ткани в период эмбриогенеза и поддерживают свою численность за счёт пролиферации. Это долгоживущие клетки имеют выраженную тканеспецифичность и превалируют по численности над моноцитарными макрофагами, однако с возрастом организма их доля уменьшается.
Популяция макрофагов моноцитарного происхождения короткоживущая, однако их количество резко увеличивается при воспалении и нормализуется по его окончании. Это независимые друг от друга популяции выполняют многочисленные функции.
Во-первых, удаление умирающих или мертвых клеток и клеточного мусора. Во-вторых, играют решающую роль в инициации иммунного ответа, представляя антигены. В-третьих, за счет синтеза широкого спектра цитокинов макрофаги регулируют развитие воспаления, мукозальный, врожденный и адаптивный иммунные ответы. Синтезируя протеин C, тромбомодулин, тканевой фактор, фактор VII, фактор XIII и ингибитор активатора плазминогена, регулируют гемостаз.
Под воздействием различных сигнальных молекул макрофаги активируются с формированием различных функциональных фенотипов. Традиционно макрофаги разделяют на «классически активированные» макрофаги (М1 фенотип) и «альтернативно активированные» макрофаги (М2 фенотип), что позволило сформулировать гипотезу об их поляризации (по типу Th1/Th2). Однако накопившиеся сведения про другие типы макрофагов, которые отличались от фенотипов М1- и М2-макрофагов и метаболическое перепрограммирование макрофагов из М1 в М2 и наоборот не позволяют однозначно определять различные типы макрофагов. Тем не менее, на основе их функции и ключевых маркеров можно выделить популяцию М1 и 4 популяции М2 макрофагов (рис. 15).
М1 макрофаги формируются под воздействием PAMP, DAMP и провоспалительных цитокинов (IFN-γ, TNF). Эти клетки обладают высокой фагоцитарной активностью, что позволяет им нейтрализовать любые патогены и фагоцитировать апоптозные нейтрофилы и другие клетки, обильно продуцируют цитокины.
Рис. 15. Фенотипы макрофагов.
Т-RМ-клетки памяти обеспечивают передовую защиту от вторжения патогенов из-за их массивного присутствия в барьерных тканях. Это ранее сформировавшиеся ЦТЛ.
Клетки iNKT представляют собой липид-чувствительные Т-клетки врожденного иммунитета, напоминающие клетки ILC1 и ILC3, которые мы опишем ниже. Они играют значительную роль в надзоре за опухолью и контроле некоторых вирусных и бактериальных инфекций.
Клетки MAIT очень распространены у людей и проявляют функции аналогичные для клеток iNKT. MAIT-клетки помимо слизистых оболочек могут быть в крови, печени и легких. Клетки MAIT реагируют на воспалительные цитокины (ИЛ-7, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18, IFN-α/β). Инфицированные клетки слизистых представляют АГ MAIT-клеткам, которые лизируют бактериально-инфицированные клетки, используя гранзим B. MAIT так же вырабатывают провоспалительные цитокины и цитокины, активирующие адаптивный иммунитет, формируют иммунную память. При всех этих процессах необходимо большое количество витамина В2 (рибофлавин).
MAIT обнаружены и в первичных, и метастатических опухолях. Однако до сих пор неясно, играют ли они отягчающую роль в злокачественных новообразованиях или способствуют противораковому иммунитету.
Гамма/дельта Т-лимфоциты, (интраэпителиальные лимфоциты, γδТ-клетки). «Неклассическая» субпопуляция Т-лимфоцитов обладают одновременно свойствами эффекторных и регуляторных клеток. Основное место локализации MALT: слизистая оболочка кишечника и респираторного тракта, эпидермис кожи. В периферической крови человека содержание γδТ-клеток не более 5% от числа лимфоцитов. Они участвуют в формировании 1-й линии иммунной защиты, играя роль цитотоксических клеток; выступая в качестве регуляторных Т-клеток ограничивают интенсивный иммунный ответ и аутоагрессию; способны к фагоцитозу мигрируя в лимфатические узлы, выступают как АПК и способствуют регенерации эпителия при его повреждениях. В основном распознают АГ без представления пептидных эпитопов в MHC, играют важную роль в распознавании липидных антигенов, могут запускаться сигналами тревоги, формировать иммунную память.
Большую роль в формировании мукозального иммунитета принадлежит В-лимфоцитам. Пул этих клеток можно разделить на 3 популяции: В1-, фолликулярные или В2-лимфоциты и В-клетки маргинальной зоны. Первые две популяции в большом количестве находятся в слизистых.
В1-лимфоциты — это небольшая популяция В-клеток (около 5 % от общей популяции B-клеток). Они осуществляют быстрые реакции на проникновение через барьеры широко распространённых бактерий (противобактериальные «пограничники»), поэтому и локализованы в основном в прибарьерных полостях (брюшная и плевральная полости). Там же находятся и клетки-предшественники В1-лимфоцитов, т.к. их пул поддерживается без участия стволовых клеток костного мозга. B1-лимфоциты продуцируют IgM (определяется как IgM крови, который в основном и вырабатывается В1-лимфоцитами). Помимо этого, В1-лимфоциты продуцируют аутоантитела, структурно похожие на бактериальные антигены, например, белки системы групп крови ABO. Имеется мнение, что В1-клетки можно разделять на подклассы В1а (CD5 + ) и B1b (CD5 — ), хотя они сходные по своим свойствам.
В2 (фолликулярные)-лимфоциты — обычные «классические» В-лимфоциты, созревают в костном мозге, затем мигрируют в селезенку, проходя через две переходные стадии: Т1 и Т2. T2 дифференцируются в фолликулярные (FO) B-клетки, или B-клетки маргинальной зоны (MZ). В2-клетки — наиболее распространенный тип B-клеток, не циркулируют в крови, обнаруживаются в основном в лимфоидных фолликулах (содержащих зародышевые центры), селезенке и лимфатических узлах. В отличии от других В-лимфоцитов, В2-клетки экспрессируют высокие уровни IgD и CD23, низкие уровни CD21 и IgM, при отсутствии CD1 или CD5. Основная их функция: связываться с антигеном, получая помощь от Т-хелперов, дифференцироваться в плазматическую клетку, которая секретирует большое количество антител. В слизистых — это секреторные антитела IgA (SIgA). Данные антитела представляют собой димеры молекул IgA, соединенных J-цепью и секреторным компонентом, который транспортируется через барьер эпителиальных клеток в просвет органа (до 5 г в день). Секреторный компонент sIgA защищает иммуноглобулин от действия протеолитических ферментов. SIgA связывается со слоем слизи желудочно-кишечного тракта, предстательной железы, респираторного эпителия, слезой, слюной, потом, выделением из мочеполовых путей покрывает эпителий, и действует как антигенспецифический барьер для патогенов и токсинов. Наличие его в молозиве обеспечивает иммунитета новорождённых и способствует формированию, а в дальнейшем и регулированию состава комменсальной микробиоты. Этот эффект достигается тем, что Fc-концы sIgA сшиты и не активируют фагоциты и комплемент.
Таким образом, мукозальный иммунитет — это первый уровень защиты организма с элементами взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета. На уровне MALT происходит основная защита организма от патогенных возбудителей. Чаще всего именно адекватные механизмы мукозального иммунитета обеспечивают бессимптомное течение инфекций. Однако, если происходит повреждение эпителия большой площади с проникновением в организм патогенных микроорганизмов и/или интенсивный синтез и секреция цитокинов, формируются системные реакции врожденного и адаптивного иммунитета и вовлечение всего организма в патологический процесс.