магний антагонист кальция что это значит
Препараты магния в кардиологической практике
Оптимизация фармакотерапии заболеваний сердечно-сосудистой системы является важным направлением современной медицины. Для решения поставленных задач имеется широкий выбор лекарственных средств, однако необходимость индивидуального подхода к терапии больны
Optimizing pharmacotherapy of the cardiovascular diseases is an important area of modern medicine. Problem solving is possible thanks to a wide selection of drugs, but the requirement for individual selection of patients’ therapy leads to the search for new solutions. Mineral metabolism modulating drugs able to eliminate the deficit important elements involved in most biochemical reactions, maintaining the normal functioning of the body come to help doctors.
Несмотря на достижения современной медицины, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в Российской Федерации, как и во всем мире, остаются одними из самых распространенных заболеваний, с которыми приходится сталкиваться практическим врачам. В первую очередь это, конечно, артериальная гипертония (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Именно эти заболевания являются основной причиной смертности как в развитых, так и в развивающихся странах [1]. Это делает чрезвычайно важной проблему оптимизации фармакотерапии с целью снижения сердечно-сосудистого риска, а поиск индивидуального подхода к ведению больных с различными ССЗ и дифференцированный выбор лекарственных средств остается актуальной проблемой для практического врача. Сегодня в арсенале врача имеется широкий выбор эффективных фармакологических средств для лечения различных ССЗ, которые следует назначать, следуя соответствующим российским и международным рекомендациям, основанным на большой доказательной базе.
В последние годы перспективным является использование препаратов, воздействующих на баланс микро- и макроэлементов (натрий, калий, кальций, магний, хлор, фосфор, сера и пр.), которые необходимы для нормального функционирования и работоспособности организма и которые человеческий организм не способен синтезировать самостоятельно. Поддержание нормального уровня этих элементов возможно только в том случае, если с пищей поступает адекватное затратам их количество. Оптимально сбалансированный рацион способствует поддержанию нормального уровня макро- и микроэлементов. Но это лишь идеальные условия, редко выполнимые в условиях современной жизни.
Одним из самых распространенных видов минеральной недостаточности во многих странах является дефицит магния, который занимает одно из ведущих мест в патологиях человека, вызванных нарушениями минерального обмена (марганца, йода, цинка, меди, кальция), и, согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, регистрируется как отдельное заболевание — Е 61.2 [2, 3].
Данные ряда наблюдений свидетельствуют, что от 25% до 40% взрослого населения имеют дефицит этого важного макроэлемента.
С учетом распространенности дефицита магния ожидаемо, что у большого числа пациентов с заболеваниями ССС будет наблюдаться дефицит магния различной степени выраженности.
Механизм действия магния
Одним из важных для организма макроэлементов является магний. С точки зрения биологической функции магний является кофактором и активатором ряда ферментов — энолазы, щелочной фосфатазы, карбоксилазы, гексокиназы. Еще одна роль ионов магния — стабилизирующая. Ионы магния стабилизируют молекулы субстрата — нейтрализуют отрицательный заряд субстрата, активного центра фермента, способствуют поддержанию третичной и четвертичной структур белковой молекулы фермента, облегчают присоединение субстрата к ферменту и тем самым облегчают протекание химической реакции, комплекс магний — ATФ, стабилизируя молекулу АТФ, способствуя ее присоединению и «правильной» ориентации в активном центре фермента, ослабляя фосфоэфирную связь и облегчая перенос фосфата на глюкозу. В ряде случаев ион магния может помогать присоединению кофермента, способствуя активации металлоэнзимов.
Магний способствует устойчивости структуры клетки в процессе роста, принимает участие в процессе регенерации клеток организма.
Получены данные, подтверждающие незаменимую роль магния в усвоении витаминов В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и витамина С [4, 5].
Установлено участие магния в фосфорном и углеводном обмене, в синтезе белка, в передаче нервно-мышечного импульса [4].
Магний участвует в поддержании электрического потенциала мембран, способствует проникновению через них ионов кальция, натрия, калия, принимает участие в передаче нервных импульсов. Он регулирует прохождение сигнала торможения от центральных отделов нервной системы до периферической нервной системы. При недостатке магния нервная система остается в состоянии перевозбуждения и, как следствие, наблюдается хронический стресс. В свою очередь магний называют антистрессовым элементом.
Магний может воздействовать на уровень кальция, оказывая влияние на гормоны, которые управляют усвоением и обменом кальция. В регуляции тонуса сосудов ионы магния и кальция действуют как антагонисты: кальций играет ведущую роль в сокращения гладких мышц кровеносных сосудов, магний же, напротив, в их расширении, способствует выведению избыточного холестерина, усвоению кальция и фосфора.
Магний способен повышать секрецию инсулина и улучшать его проникновение в клетки. Он также необходим для выработки мозговых нейропептидов, стимулирует перистальтику кишечника, способствует отделению желчи, участвует в производстве катехоламинов.
Недостаток магния в организме
Поскольку магний занимает 4-е место по содержанию в организме, естественно, что при хроническом недостатке магния возникают функциональные нарушения во многих органах и тканях.
Дефицит магния может быть вызван изменением его распределения между сывороткой крови и клетками, уменьшением поступления с пищей или чрезмерной потерей. В отличие от первичного дефицита магния, связанного с конституциональными особенностями человека, вторичный дефицит магния связан с условиями жизни или заболеваниями.
Условия жизни, обуславливающие дефицит магния:
Дефицит магния, связанный с заболеваниями и их терапией:
Физиологические эффекты магния
В силу сочетания таких свойств, присущих этому элементу, физиологические эффекты магния весьма разнообразны и проявляются в том, что он благотворно влияет на рост костей; способствует замедлению сердечного ритма, снижает повышенное артериальное давление; способствует бронходилатации; используется как профилактическое средство при мышечных и суставных болях, синдроме хронической усталости, мигрени и пр.
Чрезвычайно важными представляются эффекты влияния магния на сердечно-сосудистую систему:
В последние годы среди возможных патогенетических механизмов формирования пролапса митрального клапана некоторые исследователи указывают на хронический дефицит ионов магния, который приводит к нарушению формирования соединительнотканных структур опорно-трофического каркаса сердца, что обусловливает хаотичность расположения волокон коллагена, нарушение его синтеза и биодеградации [15].
Ионы магния имеют большое значение для нормального функционирования соединительной ткани. В ряде экспериментов на животных было показано, что дефицит магния приводит к повышению активности коллагеназ, в частности, матриксных металлопротеиназ, при этом происходило нарушение метаболизма структурных компонентов внеклеточного матрикса, прежде всего коллагена. Наряду с увеличением активности металлопротеиназ, при дефиците магния снижается ферментативная активность трансглутаминаз и лизилоксидаз, участвующих в формировании поперечных сшивок, в результате чего снижается механическая прочность коллагеновых волокон [15–17].
Симптомы недостатка магния
Признаки магниевого дефицита неспецифичны. Клинически дефицит магния может проявляться в виде эндокринно-обменных, психических и неврологических нарушений, в виде нарушений со стороны различных органов и систем, в том числе сердечно-сосудистой, опорно-двигательного аппарата.
Основные жалобы, предъявляемые пациентами: парестезии в виде нарушения чувствительности, ощущения онемения, покалывания, зуда, ползания мурашек и т. д., судороги в мышцах, повышенная нервно-мышечная возбудимость, быстрая утомляемость, внезапные головокружения, сопровождаемые потерей равновесия, раздражительность, бессонница, кошмары, тяжелое пробуждение, ухудшение концентрации внимания, утрата аппетита, запоры, тошнота, диарея, рвота, повышение артериального давления, аритмии, стенокардия, ангиоспазмы, атрофические кожные проявления в виде выпадения волос, повышенной ломкости ногтей.
При обследованиях могут быть обнаружены признаки нарушения работы надпочечников, развития сахарного диабета, мочекаменной и желчнокаменной болезни, иммунодефицитные состояния. У таких пациентов повышена вероятность развития опухолевых заболеваний.
Поскольку обмен магния и кальция тесно связаны между собой, при дефиците магния снижается и уровень кальция, развивается остеопороз. Этому способствует и нарушение функции паращитовидной железы.
Сердечно-сосудистая система также реагирует на дефицит магния: у пациентов отмечается ускорение прогрессирования атеросклероза, тахикардия, аритмии, пролапс митрального клапана, уменьшение электрической стабильности миокарда, характеризующееся увеличением дисперсии и/или длительности интервала QT. У таких пациентов отмечено увеличение смертности от ИБС.
Существует мнение, что случаи раннего инфаркта миокарда среди людей в 30–40-летнем возрасте связаны со сниженным содержанием магния в сердечной мышце.
Клинический опыт применения препаратов магния в кардиологии
Очевидно, что дефицит магния при заболеваниях сердечно-сосудистой системы не может быть восполнен только за счет изменения пищевого рациона, необходимо использование препаратов магния.
Препараты неорганического магния, такие как магния сульфат, обладают крайне низкой биодоступностью магния и оказывают ряд выраженных побочных эффектов [4, 18].
Для компенсации дефицита магния необходимо использовать его препараты, характеризующиеся высокой биодоступностью, — органические препараты магния [19].
Одним из таких препаратов является Магнерот — соль магния и оротовой кислоты. Оротовая кислота — один из продуктов биосинтеза пиримидинов. В организме человека оротовая кислота синтезируется в печени из аспартата и карбамоилфосфата при условии физиологического состояния гепатоцитов. Соли оротовой кислоты используются в качестве переносчика минералов, так как оротовая кислота повышает направленный транспорт в миоциты скелетных мышц и кардиомиоциты, а также имеет ряд дополнительных преимуществ по сравнению с неорганическими солями.
К настоящему времени накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой эффективности магния оротата при различных состояниях, сопровождающихся дефицитом магния, в том числе у больных, подвергшихся коронарной хирургии [3, 7, 20–24].
Наибольший опыт по применению оротата магния имеется у пациентов с пролапсом митрального клапана (ПМК) в качестве патогенетической терапии. Длительное, на протяжении 15 лет, наблюдение за пациентами, которые 2 раза в год 3-месячными курсами принимали препарат в дозе 1500 мг/сут, показало, что это приводит к улучшению клинического состояния и сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, количества эпизодов тахикардии, продолжительности интервала QTс, частоты пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии [25]. Применение оротата магния у пациентов с пролапсом митрального клапана также улучшает показатели качества жизни и показатели эхокардиографии (уменьшение глубины пролабирования митрального клапана, уменьшение степени митральной регургитации) [26]. Эти эффекты реализуются за счет того, что препарат вызывает изменения архитектоники рыхлой волокнистой соединительной ткани, проявляющиеся в упорядоченности взаиморасположения волокон, увеличении содержания аморфного вещества рыхлой волокнистой соединительной ткани, участвующего в метаболических процессах миокарда, улучшении диффузионной способности и архитектоники соединительной ткани, определяющей улучшение эластичности и растяжимости [27].
Антиишемический эффект магния проявляется за счет положительного влияния на эндотелийзависимую вазодилатацию [6], а также нормализации метаболизма в ишемизированных тканях, депрессорного влияния на инотропную функцию сердца [8]. Эти же эффекты объясняют и положительную динамику у пациентов с тяжелой ХСН при включении препарата магния в комплексную терапию [7].
Эффективен препарат и в профилактике суправентрикулярных тахиаритмий при оперативных вмешательствах у пациентов с сочетанной кардиальной и урологической патологией. В случае назначания препарата до оперативного вмешательства на 16% снижается вероятность возникновения аритмии [9].
Важным положительным аспектом препаратов магния в кардиологической практике является также то, что их можно применять для коррекции и профилактики гиперкалиемии, связанной с длительными курсами калий-сберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, а также связанной с наличием метаболического синдрома. На фоне применения оротата магния улучшается самочувствие больных и нормализуются лабораторные показатели [28].
Таким образом, дефицит магния — один из самых распространенных видов минеральной недостаточности, встречается у 25–40% взрослого населения. Данные литературы и более чем 20-летний опыт клинического применения препаратов магния свидетельствуют об их хорошей эффективности и высоком профиле безопасности у пациентов с различной кардиологической патологией.
Литература
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
Магний антагонист кальция что это значит
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
Введение
В отличие от чужеродных для организма человека лекарственных веществ фармакотерапия, основанная на естественных по своей природе микронутриентах (витамины, минеральные вещества и микроэлементы), обладает характерными особенностями [1]. Физиологический уровень витаминов и минералов в организме не нулевой, поддерживается в узком интервале значений; существуют эндогенные регуляторные механизмы его поддержания – гомеостатические механизмы.
К таким гомеостатическими процессам относятся:
Если минералы и микроэлементы не метаболизируются в организме, то по отношению к лекарствам-ксенобиотикам срабатывает ответная защитная реакция – элиминация «как можно раньше», их нормальный физиологический уровень в плазме крови – «нулевой». Эффективные «машины» элиминация ксенобиотика, как правило, ждут его в двух местах – печени и почках, а задача лекарства-ксенобиотика – избежать их, чтобы найти, прочно связать и заблокировать/активировать свою мишень терапевтического действия (например, кальциевые каналы, β-адренорецепторы, ключевые ферменты синтеза холестерина и др.).
Микронутриенты обычно действуют в организме согласованно. Всасывание в кишечнике и последующий метаболизм определенного питательного вещества в значительной степени зависят от наличия других питательных веществ. Эссенциальный характер микронутриентов предполагает их взаимодействие на всех этапах: абсорбции, распределения, внутриклеточного транспорта, почечной экскреции. Дефицит или избыточное потребление микронутриентов с пищей, прием лекарственных средств и БАДов, содержащих отдельные макроэлементы и витамины, могут изменять физиологический баланс кальций/магний/витамин D, способствуя развитию патологических состояний (нефроуролитиаз, кальциноз артерий и мягких тканей) [3].
Баланс поступления кальция и магния, возможные последствия его нарушения
Хотя о магнии известно многое, внимание к его взаимодействию с кальцием и витамином D было привлечено сравнительно недавно. Толчком к этим исследованиям послужили данные о том, что с 1977 по 2012 г. потребление кальция в популяциях, использующих в пищу современные продукты*, увеличилось в 2–2,5 раза по сравнению с потреблением магния. В результате чего соотношение потребления кальция и магния превысило 3,0 [4].
Изменение баланса потребления кальция и магния в сочетании с приемом препаратов кальция и витамина D на фоне субоптимального поступления магния могут иметь неблагоприятные последствия для здоровья [5].
Повышенные уровни фосфата и кальция в плазме крови соответствуют увеличению риска ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта и смертности. Исследование ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), проводившееся в течение более 10 лет и включившее наблюдения за когортой из 15 700 человек, подтвердило, что повышенные уровни кальция (отношение шансов [ОШ] – 1,16, 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,07–1,26; р=0,0005) и фосфата (ОШ – 1,11, 95% ДИ – 1,02–1,21; р=0,0219) в плазме крови служат фактором риска этих заболеваний [6].
Избыточное содержание кальция в составе пищевых добавок может приводить к дефициту магния, увеличивая риск кальцификации артерий [5].
Основным элементом, содержащимся в кальцинированной атеросклеротической бляшке (АБ), служит гидроксиапатит кальция, который содержит до 40% кальция, а по своему химическому строению идентичен гидроксиапатиту кальция, содержащемуся в костях. Степень кальциноза коронарных артерий может быть количественно отражена с помощью коронарного кальциевого индекса (ККИ). Показано, что ККИ коррелирует с тяжестью коронарного атеросклероза, наличием гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий и риском развития коронарных осложнений [7].
Результаты клинических исследований демонстрируют связь между кальцинозом коронарных артерий и их атеросклеротическим поражением, причем площадь кальциноза составляет примерно 1/5 площади коронарных АБ [8]. Другими словами, хотя количество коронарного кальция тесно соотносится с тотальной массой уязвимых АБ, обызвествление представляет всего лишь вершину айсберга. Определяемый объем обызвествленных АБ составляет 20% их тотальной массы.
Большинство АБ содержит кальцинаты, общая тяжесть атеросклеротического поражения артерий (объем АБ) коррелирует с выраженностью кальциноза, частота обызвествлений нарастает с возрастом [9].
Увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ревматическими заболеваниями также связывают с коронарным кальцинозом [10], который ассоциируется с повышением уровня смертности как от кардиоваскулярных, так и от других причин. Кальцификация сердечных тканей и стенок сосудов – это часто развивающийся при хронической болезни почек (ХБП) процесс, который является одной из основных причин развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и повышения уровня смертности среди данной категории пациентов. Его распространенность наиболее высока среди пациентов с тяжелой ХБП [11].
Одно из самых частых показаний к назначению кальций-содержащих препаратов – профилактика остеопороза различного генеза. При анализе возрастных и гендерных особенностей атеросклеротического поражения сосудов обращает на себя внимание другой важный аспект – взаимосвязь атерокальциноза и изменений минеральной плотности костной ткани. Никого не удивляет ухудшение состояния костной ткани с возрастом, и объясняется это тесными биологическими и патогенетическими связями атеросклеротической кальцификации и остеогенеза [12]. Доказано достоверное увеличение отложения кальция в коронарных артериях при снижении плотности костной ткани и увеличение риска развития инфаркта миокарда.
Е. Schulz et al. обнаружили, что пациенты с выраженной кальцификацией сосудистой стенки часто имеют низкую плотность костной ткани и что значительная потеря костной массы у таких лиц коррелирует с более быстрым прогрессированием кальцификации брюшной аорты, в то время как низкие значения минеральной плотности костей коррелируют с некальцифицированными АБ [13].
Предполагаемый риск ССЗ, связанный с общим потреблением кальция, может зависеть от источника его поступления. Потребление кальция с пищей, как было показано, не увеличивает риск ССЗ, тогда как прием пищевых добавок с кальцием ассоциирован с повышенным риском инфаркта миокарда. Аналогичным образом потребление кальция, содержащегося в пище, может снижать риск возникновения камней в почках, тогда как добавки с кальцием могут увеличивать риск нефролитиаза [14]. Одно из объяснений этого очевидного парадокса может заключаться в том, что одномоментный прием больших нагрузочных доз в виде добавок кальция могут временно повышать концентрацию кальция в плазме крови [15], что в свою очередь способно приводить к кальцификации сосудов и другим неблагоприятным побочным эффектам. Одним из потенциальных механизмов, лежащих в основе ассоциации между потреблением кальция и риском ССЗ, может стать прогрессирование атеросклероза. Оценка кальциноза коронарных артерий является хорошо зарекомендовавшим себя суррогатным маркером тяжести поражения атеросклерозом и является прогностическим фактором риска ССЗ [16].
Чрезмерное содержание кальция в рационе, особенно чрезмерное потребление пищевых добавок кальция, принимаемых для профилактики или лечения остеопороза, может иметь непредсказуемые последствия для здоровья. Об этом свидетельствуют данные исследования Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), выполненного экспертами из 8 университетов США, результаты которого опубликованы несколькими независимыми группами. В начале исследования все участники (5448 пациентов в возрасте 45−84 лет без клинических признаков ССЗ) сообщили о своих пищевых привычках, чтобы определить, сколько кальция они употребляют в пищу с молочными продуктами, зеленью и зерновыми культурами, какие лекарственные средства и пищевые добавки принимают. Для определения кальцификации коронарных артерий использовали мультиспиральную компьютерную томографию. Через 10 лет она проведена повторно для оценки риска развития ИБС.
На основе опубликованных в Journal of the American Heart Association данных, авторы пришли к выводу, согласно которому избыточное употребление кальция в составе пищевых добавок на 22% увеличивает риск образования АБ и развития ССЗ в течение 10 лет [17]. При этом пациенты, соблюдавшие здоровую диету с преобладанием богатых кальцием продуктов, имели на 27% более низкую вероятность ССЗ.
Результаты 10-летнего наблюдения в исследовании MESA также демонстрируют, что высокий ККИ увеличивает риск не только ССЗ, но и рака, ХБП и хронической обструктивной болезни легких. Выводы по этой части исследования MESA были опубликованы в Journal of the American College of Cardiology: Cardiovascular Imaging [18]. У 68% из 710 пациентов с диагнозом «рак» ККИ был высоким. После корректировки на другие факторы установлено, что у лиц ККИ >400 относительный риск развития рака повышался на 53% (ОШ – 1,53, 95% ДИ – 1,18–1,99). Частота ХБП у лиц с нулевым ККИ составляла 3%, при ККИ > 400 – 13%.
В то же время результаты другого клинического исследования, выполненного ранее, не поддерживают предположения об увеличении риска ССЗ при использовании пищевых добавок с кальцием [19].
На основе мета-анализа существующих данных другая группа исследователей пришла к выводу, согласно которому БАД с кальцием не повышают риска развития ССЗ по сравнению с плацебо при условии их приема здоровыми людьми в суточных дозах, не превышающих 500–2000 мг [20].
Ключевая роль магния в поддержании кальциевого обмена
Одной из возможных причин развития гиперкальцемии и гиперкальциурии служит дефицит магния. Однако до настоящего времени определение уровня магния в плазме крови не стало нормой в условиях реальной клинической практики, т.к. считается, что этот показатель только косвенно и очень приблизительно отражает его содержание внутри клетки.
Около 60% сывороточного магния находится в ионизированном виде, остальная часть связана с протеинами, фосфатами, цитратами. В плазме крови и эритроцитах содержится менее 1% от общего количества магния. На сердце приходится около 20% всего магния, содержащегося в организме человека, что говорит о его большом значении для нормальной сердечной деятельности [21].
Эпидемиологические исследования связывают низкий уровень магния с более высоким риском метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа, ССЗ, остеопороза, хронической обструктивной болезнию легких и, возможно, некоторых видов рака [4].
Магний является вторым по распространенности внутриклеточным катионом и играет ключевую роль в минерализации костной ткани, влияя на синтез активных метаболитов витамина D.
Согласно современным представлениям, любой эффект магния или кальция зависит от соотношения кальций/магний. По образному выражению специалиста-нутрициолога Carolyn Dean, «магний является ключом к правильной ассимиляции и использованию кальция, а также витамина D. Если мы потребляем слишком много кальция без достаточного количества магния, избыток кальция используется неправильно и может фактически стать токсичным, вызывая такие патологические состояния, как нефролитиаз, некоторые формы артрита, остеопороз и кальциноз артерий. Эффективность и преимущества кальция в отношении здоровья костей и профилактики остеопороза значительно ухудшается при отсутствии адекватного уровня магния в организме» [25].
Эффективным инструментом исправления дисбаланса может служить добавление в рацион магния [26, 27]. Более высокое потребление магния ассоциировано с более низким риском повышения ККИ [28], дополнительный прием магния улучшает функцию эндотелия у пациентов с ИБС [29].
Имеющее место в профессиональной среде убеждение, будто всасывание магния снижается в присутствии кальция, вступает в противоречие с современными представлениями о механизмах поступления кальция и магния в организм [30].
Процессы всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте и его реабсорбции в почечных канальцах опосредованы двумя представителями суперсемейства TRP (transient receptor potential channels)** – ионными каналами TRPV5 и TRPV6 (рис. 1).
Выход кальция из энтероцитов обеспечивает натрий-кальциевый обменник, являющийся трансмембранным белком цитоплазматической мембраны, транспортирующим ионы кальция из клетки в обмен на ионы натрия, которые поступают в клетку (механизм антипорта). Обменник использует энергию, накопленную в электрохимическом градиенте натрия, пропуская 3 иона Na+ в клетку по градиенту концентрации и выводя один ион Ca2+ из клетки против градиента концентрации.
В эпителии нефрона за реабсорбцию кальция и его возвращение в системный кровоток отвечает Ca2+-АТФаза (PMCA1b), интегрированная в базальную мембрану эпителиоцитов почки.
Параклеточный перенос ионов кальция зависит от активности белков-клаудинов (claudin) 16 и 19, расположенных в зоне межклеточных контактов. Название «клаудин» происходит от латинского слова claudere («закрыть»), что соответствует барьерной роли этих белков. Клаудины (у человека представлены 24 белками) являются наиболее важным компоненом плотных межклеточных контактов – параклеточного барьера, контролирующего транспорт воды и ионов между клетками эпителия.
Клаудины имеют четыре трансмембранных домена, две внеклеточных и одну внутриклеточную петлю, находящихся в цитоплазме N- и С-концы.
В свою очередь экспрессия ключевых участников трансэпителиального переноса кальция – TRPV5 и PMCA1b – находится под контролем витамина D (рис. 2). Поскольку все витамин D-зависимые реакции напрямую зависят от присутствия магния, следствием взаимодействия между магнием и витамином D является нормокальциемия.
Внутриклеточный транспорт магния в энтероцитах пищеварительного тракта и эпителиоцитах почек осуществляется с помощью каналов подсемейства TRPM – TRPM6 и TRPM7 (рис. 3). Активность этих каналов контролируется эпидермальным фактором роста (EGF), который образуется из предшественника Pro-EGF, локализованного на базолатеральной мембране эпителия. Трансцеллюлярный перенос магния на уровне базальной мембраны регулируется работой Na+/K+-АТФазы.
Магний является кофактором 700–800 ферментных систем в организме человека, среди них – все витамин-D-зависимые процессы/реакции. Активность 3 основных витамин-D-превращающих ферментов и витамин-D-связывающих белков зависит от присутствия магния. К ним относятся 25-гидроксилаза в печени и 1- и 24-гидроксилазы в почках [4]. Таким образом, магний служит кофактором для биосинтеза, транспорта и активации витамина D. В свою очередь 1,25(OH)2D стимулирует всасывание магния в кишечнике [2].
Дефицит магния проявляется на уровне секреции паратгормона и кальцитонина, дополнительный прием магния заметно снижает резистентность к лечению витамина D [33]. Магний снижает уровень паратгормона, работает синергически с витамином D и кальцием, стимулируя специфическую активность кальцитонина [31]. Кальцитонин в свою очередь способствует минерализации костной ткани, снижая плазменные и тканевые уровни кальция, предотвращает развитие остеопороза, кальциевого нефролитиаза и некоторых форм артрита [32].
Кальций-содержащие препараты
В настоящее время фармакологические средства, содержащие кальций, делятся на несколько групп [34]:
Одним из таких препаратов третьего поколения является Остеокеа (Osteocare®) производства компании Витабиотикс (Великобритания). В таблетированной форме Остеокеа является зарегистрированным лекарственным средством, в жидкой форме – биологически активной добавкой и, что важно, единственной жидкой формой кальция. Помимо кальция и витамина D (100 ЕД) препарат содержит магний и цинк (см. таблицу).
Лечение препаратом показано для профилактики и коррекции дефицита минералов и витамина D, профилактики дефицита кальция в периоды жизни, характеризующиеся повышенной потребностью в нем (менопауза, пожилой возраст, период беременности и лактации), а также профилактики системного остеопороза и кариеса. Препарат прошел ряд исследований с успешным результатом, в которых доказано его положительное действие на минеральную плотность кости, кальциевый баланс; было отмечено достоверное снижение костной резорбции и уменьшение болевого синдрома на фоне терапии [41].
Заключение
Обзор литературных данных свидетельствует о возможной ассоциации кальциноза коронарных артерий и повышения риска ССЗ с приемом дополнительного источника кальция в виде БАД к пище. Одним из эффективных инструментов сохранения нормального кальциевого обмена в организме является соблюдение баланса кальций/магний, который может быть достигнут при сочетанном приеме препаратов, содержащих кальций, магний и витамин D. Магний участвует в активации и функционировании витамина D, оказывая нормализующее влияние на гомеостаз кальция в организме. Адекватное поступление кальция и магния является одним из важных условий безопасной профилактики остеопороза и других возраст-ассоциированных заболеваний. Выбирая препарат, следует помнить не только о необходимости сбалансированного сочетания в лекарственном средстве витамина D и соли кальция при его высоком процентном содержанием, но и о дополнительном наличии в таком препарате соединения магния.
Литература
1. Духанин А.С. Критерии ответственного выбора витаминно-минерального комплекса для прегравидарной подготовки, ведения беременности и в период лактации: клинико-фармакологические и фармацевтические аспекты. РМЖ. 2017;2:109–15.
2. Uwitonze A.M., Razzaque M.S. Role of Magnesium in Vitamin D Activation and Function. J. Am. Osteopath. Assoc. 2018;118(3):181–89.
3. Bolland M.J., Grey A., Avenell A., et al. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ. 2011;342:d2040.
4. Rosanoff A., Dai Q., Shapses S.A. Essential Nutrient Interactions: Does Low or Suboptimal Magnesium Status Interact with Vitamin D and/or Calcium Status? Adv. Nutr. 2016;7(1):25–43.
5. DiNicolantonio J.J., O’Keefe J.H., Wilson W. Subclinical magnesium deficiency: a principal driver of cardiovascular disease and a public health crisis. Open Heart. 2018;5(1):e000668.
6. Foley R.N., Collins A.J., Ishani A., Kalra P.A. Calcium-phosphate levels and cardiovascular disease in community-dwelling adults: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am. Heart J. 2008;156(3):556–63.
7. Liang D.K., Bai X.J., Wu B., et al. Associations between bone mineral density and subclinical atherosclerosis: a cross-sectional study of a Chinese population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;99(2):469–77.
8. Симоненко В.Б., Екимовских А.Ю., Долбин И.В. Кальциноз коронарных артерий — современное состояние проблем. Клиническая медицина. 2013;4:11–5.
9. Лутай М.И., Голикова И.П. Кальциноз венечных артерий, аорты, клапанов сердца и ишемическая болезнь сердца: патофизиология, взаимосвязь, прогноз, стратификация риска. Український кардіологічний журнал. 2015;2:99–112.
10. Маркелова Е.И., Новикова Д.С., Коротаева Т.В. и др. Распространенность традиционных кардиоваскулярных факторов риска, субклинического атеросклероза сонных артерий, коронарного кальциноза у пациентов с ранним псориатическим артритом (исследование РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2018;56(2):184–88.
11. Wang Z., Jiang A., Wei F., Chen H. Cardiac valve calcification and risk of cardiovascular or all-cause mortality in dialysis patients: a meta-analysis. BMC Cardiovasc. Disord. 2018;18(1):12.
12. Масенко В.Л., Семенов С.Е., Коков А.Н. Атерокальциноз и остеопороз. Связи и условия взаимного влияния. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2017;2:93–102.
13. Szulc P. Vascular calcification and fracture risk. Review. Clin. Cases Miner. Bone Metab. 2015;12(2):139–41.
14. Curhan G.C., Willett W.C., Speizer F.E., et al. Comparison of dietary calcium with supplemental calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stones in women. Ann. Intern. Med. 1997;126:497– 504.
15. Bristow S.M., Gamble G.D., Stewart A., et al. Acute and 3-month effects of microcrystalline hydroxyapatite, calcium citrate and calcium carbonate on serum calcium and markers of bone turnover: a randomised controlled trial in postmenopausal women. Br. J. Nutr. 2014;112:1611–20.
16. Blaha M.J., Blumenthal R.S., Budoff M.J., Nasir K. Understanding the utility of zero coronary calcium as a prognostic test: a Bayesian approach. Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2011;4:253–56.
17. Anderson J.J., Kruszka B., Delaney J.A., et al. Calcium Intake From Diet and Supplements and the Risk of Coronary Artery Calcification and its Progression Among Older Adults: 10‐Year Follow‐up of the Multi‐Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J. Am. Heart Assoc. 2016;5(10):pii: e003815.
18. Handy C.E., Desai C.S., Dardari Z.A., et al. The Association of Coronary Artery Calcium With Noncardiovascular Disease: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. JACC Cardiovasc. Imaging. 2016;9(5):568–76.
19. Paik J.M., Curhan G.C., Sun Q., et al. Calcium Supplement Intake and Risk of Cardiovascular Disease in Women. Osteoporos Int. 2014;25(8):2047–56.
20. Chung M., Tang A.M., Fu Z., et al. Calcium Intake and Cardiovascular Disease Risk: An Updated Systematic Review and Meta-analysis. Ann. Intern. Med. 2016;165(12):856–66.
21. Недогода С.В. Роль препаратов магния в ведении пациентов терапевтического профиля. Лечаший врач. 2009;6:61–6.
22. Costello R.B., Elin R.J., Rosanoff A., et al. Perspective: the case for an evidence-based reference interval for serum magnesium: The time has come. Adv. Nutr. 2016;7:977–93.
23. Wang J.L., Shaw N.S., Yeh H.Y., Kao M.D. Magnesium status and association with diabetes in the Taiwanese elderly. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2005;14:263–69.
24. Malon A., Brockmann C., FijalkowskaMorawska J., et al. Ionized magnesium in erythrocytes-the best magnesium parameter to observe hypo-or hypermagnesemia. Clin. Chim. Acta. 2004;349:67–73.
26. Doyle L., Flynn A., Cashman K. The effect of magnesium supplementation on biochemical markers of bone metabolism or blood pressure in healthy young adult females. Eur. J. Clin. Nutr. 1999;53:255–61.
27. Basso L.E., Ubbink J.B., Delport R., et al. Effect of magnesium supplementation on the fractional intestinal absorption of 45CaCl2 in women with a low erythrocyte magnesium concentration. Metabolism. 2000;49:1092–96.
28. Hruby A., O’Donnell C.J., Jacques P.F., et al. Magnesium intake is inversely associated with coronary artery calcification: the Framingham Heart Study. JACC Cardiovasc. Imaging. 2014;7:59–69.
29. Shechter M., Sharir M., Labrador M.J., et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circulation. 2000;102:2353–58.
30. Allgrove J. Physiology of Calcium, Phosphate, Magnesium and Vitamin D. Endocr. Dev. 2015;28:7–32.
31. Hoorn E.J., Zietse R. Disorders of calcium and magnesium balance: a physiology-based approach. Pediatr. Nephrol. 2013;28(8):1195–206.
32. Zofková I, Kancheva R.L. The relationship between magnesium and calciotropic hormones. Magnes Res. 1995;8(1):77–84.
33. Swaminathan R. Magnesium metabolism and its disorders. Clin. Biochem. Rev. 2003;24(2):47–66.
34. Марченкова Л.А., Макарова Е.В. Профилактика минерального дефицита и остеопороза: современные возможности. Фарматека. 2017;17:41–45.