л аргинин при беременности зачем назначают
Новый подход к терапии плацентарной дисфункции с использованием L-аргинина
В статье представлены собственные данные оценки использования раствора L-аргинина в терапии плацентарной дисфункции у беременных. Результаты работы показали высокую эффективность и безопасность применения препарата Тивортин в 24–27 и 32–34 нед гестации. При этом частота преждевременных родов снизилась в 2,3 раза, фетоплацентарной дисфункции – в 4,6 раза, задержки роста плода – в 4 раза, дистресса плода при беременности – на 9,6%, а усиление кровотока в системе «мать–плацента– плод» – на 37,7%.
Ключевые слова: плацентарная дисфункция, L-аргинин, задержка роста плода, эндотелий, терапия, Тивортин.
Плацентарная дисфункция включена в Международную статистическую классификацию болезней, травм и причин смерти как основной диагноз патологического состояния плода и новорожденного. Развитием и нарастанием плацентарной дисфункции (ПД) сопровождаются почти все осложнения беременности. Так, при невынашивании беременности частота развития этой патологии составляет от 50 до 77%, при гестозах – 32%, при экстрагенитальной патологии – до 45%. Плод, развитие которого происходит в условиях недостаточной плацентарной перфузии, в значительно большей степени подвержен гипоксическим повреждениям жизненно важных органов в процессе внутриутробного развития и риску травм при родах [8]. В процессе неосложненного развития беременности отмечается возрастание эндотелийзависимой вазодилатации, уровень которой возвращается к исходному после родов. Этот процесс происходит с участием таких медиаторов, как оксид азота (NO), простациклин и гиперполяризующий фактор эндотелиального происхождения [5]. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, проницаемости сосудов, адгезии тромбоцитов и лейкоцитов, ангиогенезе, тромборезистентности, иммунном ответе, синтезе медиаторов воспаления и их ингибиторов, а также осуществляет барьерные функции [6]. Данные литературы свидетельствуют, что важной функцией эндотелия является продукция NO, который поддерживает базальный тонус сосудов и участвует в осуществлении вазодилатации в ответ на действие различных стимулов. При возникновении дисфункции эндотелий приобретает атерогенные свойства с наклонностью к сосудосуживающим реакциям, тромбофилии, в кровоток устремляются молекулы адгезии, ростовые факторы, возрастает воспалительная и оксидативная активность сыворотки крови. Дисфункция эндотелия – это дисбаланс между медиаторами, в норме обеспечивающими нормальные соотношения между течением всех эндотелийзависимых процессов, прежде всего между продукцией сосудорасширяющих, ангиопротекторных, антипролиферативных субстанций, с одной стороны, и содержанием сосудосуживающих, протромботических, пролиферативных факторов – с другой [7, 12]. Эндотелиальная дисфункция сопутствует осложнениям беременности и родов, которые в той или иной степени связаны с плацентарным фактором и нарушением сосудистой адаптации при беременности [8]. Повреждению эндотелия способствуют такие факторы, как курение, токсические воздействия, артериальная гипертензия, ожирение, гипергомоцистеинемия, дислипидемия, инсулинорезистентность, активация цитокинового каскада при системных воспалительных процессах, оксидативный стресс, действие эндогенных блокаторов эндотелиальной NO-синтазы, вазоактивные пептиды (ангиотензин II, эндотелин-1), аккумуляция асимметричного диметиларгинина, изменение уровня мочевой кислоты и пр. [8]. Воздействие повреждающих факторов на клетки эндотелия приводит к их разрушению, ускоренному апоптозу и снижению синтеза NO и уменьшению продукции гиперполяризующих факторов. Вследствие этого повышение функциональной активности молекул адгезии и хемокинов вызывает активацию воспалительных реакций, вазоконстрикцию и изменение параметров гемостаза. В ходе многочисленных исследований установлено участие NO в поддержании базального тонуса сосудов, стабилизации реологических свойств крови, предупреждении агрегации элементов крови, уменьшении проницаемости сосудистой стенки, ликвидации последствий метаболического ацидоза [2]. С каждым годом увеличивается количество публикаций об использовании в акушерской практике различных схем лечения и коррекции нарушений маточно-плацентарного кровотока, которое проводится по нескольким направлениям, однако фармакологическая «агрессия» или полипрагмазия в акушерской клинике привели к увеличению частоты побочных эффектов как со стороны материнского организма, так и плода, аллергизации новорожденных, проявлению отсроченных осложнений лекарственной терапии [8]. С этой точки зрения оправдано применение лекарственных препаратов – эндогенных метаболитов, комплексно воздействующих на несколько звеньев патогенеза ПД, оказывающих минимальные побочные эффекты на организм плода. Сегодня, благодаря расширению диагностических возможностей для выявления нарушений функций плаценты, а также в связи с получением новых данных о механизмах регуляции кровообращения в плаценте при физиологической и осложненной беременности, появилась возможность дополнить тактику лечения ПД донаторами NO (L-аргинин). В полной мере этим требованиям отвечает гравидопротектор тивортин. В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни NO постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации и обеспечения неадгезивности эндотелия по отношению к форменным элементам крови. При воздействии различных повреждающих факторов (механических, инфекционных, обменных, иммунокомплексных и т.д.) способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как эндотелиальная дисфункция [1, 3, 11]. Известно, что NO в организме человека синтезируется из аминокислоты L-аргинина под влиянием ферментов NO-синтаз (NOS). Таким образом, эта незаменимая аминокислота является субстратом для синтеза NO [12], применение которой оказывает положительное воздействие на функцию сосудистого эндотелия, улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию. В Украине L-аргинин зарегистрирован в виде 4,2% раствора для инфузий и известен под названием Тивортин ® («Юрия- Фарм», Украина). Препарат обеспечивает организм строительным материалом для синтеза NO. Большое внимание уделялось и уделяется влиянию биорегуляторной системы L-аргинин-NO на маточно-плацентарный кровоток и развитие внутриутробного плода. Усиление продукции и высвобождение NO, вызванное L-аргинином, может действовать как антиоксидант и способствовать улучшению эндотелиальной функции у беременных.
Цель работы – оценить эффективность использования L-аргинина в лечении фетоплацентарной дисфункции у беременных.
Материалы и методы Обследованы 79 беременных в возрасте от 18 до 39 лет с фетоплацентарной дисфункцией (ФПД) в сроки 16–40 нед беременности. Основную (1-ю) группу составили 53 пациентки, которым в дополнение к стандартной терапии внутривенно вводили тивортин в дозе 100 мл/сут в течение 10 дней. 2-ю группу (сравнения) составили 26 женщин, у которых для лечения ФПД использовали стандартную базисную терапию, включающую вазоактивный, метаболический и дезагрегантный компоненты. В контрольную группу вошли 26 беременных с неосложненным акушерско-гинекологическим анамнезом и отсутствием признаков ФПД в 16–20 нед. Уровень эстриола определяли в венозной крови в 36 нед гестации методом ИФА с помощью коммерческой тест-системы. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) особое внимание обращали на выявление признаков фетоплацентарной недостаточности (синдром задержки роста плода (СЗРП), многоводие, маловодие, изменения структуры плаценты, степень ее зрелости). При допплерометрическом исследовании, начиная с 16 нед, проводили оценку маточно-плацентарного кровотока в маточных артериях по показаниям, с 24 нед – плодово-плацентарного (артерия пуповины и средняя мозговая артерия) кровотока. Определяли показатели сосудистой резистентности артериальных сосудов: пульсационный индекс (ПИ), индекс резистентности (ИР) и систолодиастолическое отношение (СДО). Исследования проводили с помощью ультразвукового диагностического аппарата ESAOT «Technos» (Италия) с датчиками 3,5 и 7,5 мГц в режиме ЦДК. Критериями исключения из исследования были: сахарный диабет, артериальная гипертензия, бронхиальная астма. Пациенткам с клиническими проявлениями плацентарной недостаточности (СЗРП I–II степени, признаки внутриутробного страдания плода), при нарушениях кровотока в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном компартментах при сроке 24–27 нед беременности проводили ступенчатую терапию с использованием тивортина. Тивортин назначали внутривенно капельно в виде 4,2% раствора по 100 мл, на курс 10 инфузий с последующим переходом на пероральную форму препарата: Тивортин ® аспартат по 5 мл 3 раза в день в течение 14 дней. Контроль за эффективностью проводимого лечения осуществляли каждые 10 дней. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием стандартных пакетов программ Statistica 6.0. Разность показателей считали достоверной при р
Результаты исследования и их обсуждение Проведена клиническая оценка гестационного процесса у женщин обследованных групп с признаками ФПД. Угроза прерывания в первой половине беременности зарегистрирована у 43,4% основной группы, у 53,8% группы сравнения, что составило достоверную разницу с контрольной группой (11,5% случаев, р
Таблица 1. Особенности течения беременности у обследованных женщин после проведенного лечения ФПД в 28-32 нед
Достаточно частым осложнением второй половины беременности у женщин с ФПД был гестоз. Однако после проведенной терапии с применением L-аргинина у женщин 1-й группы частота данного осложнения снизилась в 1,8 раза по сравнению с традиционным лечением, где у каждой второй диагностирован поздний гестоз. Тщательное наблюдение за состоянием беременных, своевременное лечение и профилактика тяжелых форм позднего гестоза предупредили переход в тяжелую форму у большинства женщин. В контрольной группе у 2 (7,7%) пациенток были диагностированы отеки беременных. Наглядной демонстрацией эффективности медикаментозной профилактики тяжелых осложнений беременности, направленной на полноценное развитие фетоплацентарного комплекса, являются данные о частоте такого осложнения беременности как фетоплацентарная недостаточность (ФПН) у обследованных нами женщин. Так, в группе женщин с ФПД, у которых в лечении не использовали тивортин хроническая ФПН развивалась в 4,6 раза чаще, чем в 1-й группе (34,6% по сравнению с 7,6%, р
Необходимо отметить, что до лечения у беременных 1-й и 2-й групп, по данным допплерометрии, частота нарушения как маточно-плацентарного, так и плодово-плацентарного кровотока не имела достоверной разницы. Снижение кровотока в маточной артерии в основной и группе сравнения в 24–27 нед составило 17% и 19,2% соответственно, в артерии пуповины – 11,3% и 15,3% (р>0,05). В контрольной группе нарушений кровотока не зарегистрировано. Состояние кровотока в системе «мать–плацента– плод» во многом зависит от физиологического баланса вазоконстрикторов и вазодилататоров у матери. В свою очередь, нарушение кровотока в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном бассейнах, не может не отразиться на внутриутробном состоянии плода. Проведенные нами допплерометрические исследования кровообращения в маточных артериях, артерии пуповины и средней мозговой артерии у плода позволили выявить определенные изменения качественных показателей (СДО и ИР) в сторону их увеличения в группе беременных с ФПД и не использовавших тивортин (2-я группа). В 1-й группе, где беременным была проведена ступенчатая терапия тивортином, включающая парентеральный курс в течение 10 дней и пероральный курс в течение 14 дней, значения индексов сосудистой резистентности находились в пределах нормативных значений у 86,8% (р 0,05). У 11,5% пациенток во 2-й группе и лишь у 1,9% женщин в основной группе имели место выраженные признаки внутриутробного страдания (5–6 баллов). При анализе исходов беременности обращало на себя внимание, что 17% беременностей в основной группе и 38,5% беременностей в группе сравнения закончились преждевременными родами (р 0,05). По данным некоторых авторов [10], хроническая фетоплацентарная недостаточность может приводить к аномалиям родовой деятельности за счет серьезных метаболических изменений в плаценте, что также получило подтверждение в нашем исследовании. Преждевременное излитие околоплодных вод выявлено у 5 (9,4%) женщин в 1-й группе, не отличаясь от контрольного показателя, однако существенно реже по сравнению со 2-й группой (30,8% р
Выводы
Материалы напечатаны в ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ №08 (54)/2010
L-аргинин
Наименование: L-аргинин (L-arginine)
Фармакологическое действие:
Действующий компонент капсул – алифатическая аминокислота, которую относят к условно незаменимым. Аргинин является донатором NO, выступает в роли его переносчика. Вещество улучшает снабжение ферментативных систем оксидом азота, принимает участие в реакциях переаминирования, усиливает очищение организма от накопившихся продуктов обмена протеинов.
За счет данных действий наблюдаются следующие эффекты при приеме аргининсодержащих капсул: улучшение трофики мышц, ускорение восстановительных процессов, улучшение эректильной функции, снижение АД, улучшение поступления других аминокислот в мышечную ткань.
Препарат препятствует развитию оксидантного стресса, защищает клетки от старения, снижает образование патологического («плохого») холестерина, увеличивает коллатеральный кровоток, способствует снижению частоты стенокардических приступов, увеличивает выработку соматотропного гормона, повышает выносливость.
Показания к применению:
Препарат L-аргинин назначают при:
— вирусном гепатите неуточненном;
— иммунодефицитных состояниях;
— физических нагрузках;
— повышенных умственных нагрузках;
— инсулиннезависимом сахарном диабете;
— вторичной гипертензии;
— задержке физического развития;
— атеросклерозе;
— мужском бесплодии;
— недостаточности генитальной реакции;
— эссенциальной гипертензии;
— хронической ИБС;
— фиброзе печени;
— холелитиазе;
— циррозе печени;
— астенических состояниях;
— холецистите.
Способ применения:
Капсулы L-аргинин принимаются с едой. Суточное дозирование: по 0,36 г 3 разаили по 0,5-0,75 г 2 раза. Средний курс – 2 недели.
Побочные действия:
Прием препарата L-аргинин может сопровождаться:
— аллергическими реакциями;
— снижением иммунитета (при длительных курсах);
— повышенным риском обострения герпетической инфекции;
— повышенной возбудимостью;
— расстройствами сна.
Противопоказания:
Препарат L-аргинин не назначают при:
— гиперчувствительности к L-аргинину;
— беременности;
— герпетической инфекции;
— лактации;
— шизофрении.
С осторожностью препарат L-аргинин назначают при:
— нарушениях электролитного баланса;
— анурии (отсутствии мочи);
— патологиях почек.
Беременность:
В период вынашивания препарат L-аргинин противопоказан к назначению.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Не зафиксировано взаимодействия с другими лекарственными препаратами.
Передозировка:
Превышение терапевтической дозировки с признаками отравления маловероятно, так как для этого необходимо принять сверхвысокие дозы L-аргинина.
Форма выпуска:
Препарат L-аргинин выпускается в капсулах. Фасовки следующие:
— 30 капс./упаковка;
— 50 капс./упаковка
— 60 капс./упаковка;
— 90 капс./упаковка;
— 100 капс./упаковка;
— 120 капс./упаковка;
— 250 капс./упаковка.
Условия хранения:
Температура хранения капсул L-аргинин – 10-25 градусов Цельсия. Срок годности капсул всех дозировок – 2 года.
Синонимы:
Вазотон, Аргинин.
Состав:
1 капсула L-аргинин 180 содержит L-аргинина 0,18 г. Вспомогательные компоненты: желатин, МКЦ, магния стеарат.
1 капсула L-аргинин 500 содержит L-аргинина 0,5 г. Вспомогательные компоненты: желатин, МКЦ, магния стеарат.
1 капсула L-аргинин 750 содержит L-аргинина 0,75 г. Вспомогательные компоненты: желатин, МКЦ, магния стеарат.
Дополнительно:
При нарастании астении в период терапии препаратом L-аргинин последний отменяют.
Для полноценного эффекта терапии необходима нормализация режимов отдыха, сна, показан отказ от алкоголя, психостимулирующих препаратов.
Внимание!
Описание препарата «L-аргинин» на данной странице является упрощённой и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с утверждённой производителем аннотацией.
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Фармакологическая группа
Интересный факт
Лекарства плотно вошли в нашу жизнь, и мы не можем без них представить себя. Все современные методы лечения и их эффективность связана с применением лекарственных средств. Специально для вас мы создали полную таблицу инструкций по применению лекарств СНГ. Это значит что на страницах сайта imedica.by вы найдете лекарство L-аргинин, а так же более пяти тысяч единиц фармакологических единиц таких как: таблетки, порошки, свечи, суппозитории, инъекции, капсулы, мази и комбинированные фармакологические лекарства.
Но вы хотели найти L-аргинин. На данной страницы вы найдете инструкцию по применению L-аргинин, а так же дополнительные элементы, которые выходят за рамки обычной инструкции. Это практически полное описание всех сопутствующих реакций, свойств, комбинаций и противопоказаний, а так же полный список несовместимостей с другими препаратами.
В стандартную аннотацию к препарату L-аргинин входит: данные о фармакологическом действии, показания к применению, способ применения, побочные действия, противопоказания, прием во время беременности, передозировка, взаимодействие с другими лекарственными средствами, форма выпуска, условия хранения, состав (действующее вещество). А так же вы сможете посмотреть нозологическую классификацию по МКБ-10 и найдете, к какой фармакологической группе относится препарат, и легко сможете найти аналог.
Мы рады, что вы выбрали поиск аннотаций и инструкций по применению лекарств компании imedica.by. Вы найдете информацию о лекарстве L-аргинин (классификация, состав, условия хранения, форма выпуска, взаимодействие с другими лекарственными средствами, передозировка, применение во время беременности, противопоказания, побочные действия, способ применения, показания к применению и фармакологическое действие). Это самая подробная информация о инструкциях лекарств СНГ. Мы надеемся, что она поможет вам в скорейшем лечении себя самостоятельно. Для врача любой специальности даст возможность найти и выписать лекарство, изучив аннотацию L-аргинин быстро и без труда.
Инструкция L-аргинин актуальна для всех регионов восточной Европы: Россия, Беларусь, Украина, Казахстан и другие. А так же более 5000 инструкций к препаратам для жителей России, Беларуси, Украины, Казахстана и других стран.
L-аргинин с точки зрения доказательной медицины (обзор литературы)
Аминокислота L-аргинин — субстрат для синтеза оксида азота
Физиологическая роль оксида азота
Оксид азота — мощный периферический вазодилататор
Дефицит оксида азота как ключевое звено эндотелиальной дисфункции
Роль NO в функционировании различных систем организма (Степанов Ю.М. и соавт., 2004)
Патогенетическая роль дефицита оксида азота
Современные исследования эффективности аргинина как донатора оксида азота
Вход для специалистов здравоохранения
Если Вы являетесь специалистом здравоохранения, в качестве подтверждения нажмите «ВХОД», чтобы начать работу.
L-аргинин с точки зрения доказательной медицины
Аминокислота L-аргинин — субстрат для синтеза оксида азота
Аргинин — условно незаменимая аминокислота, впервые выделен в 1886 г. E. Schulze и E. Steiger, а структура его установлена E. Schulze и E. Winterstein в 1897 г. Средний суточный уровень потребления L-аргинина составляет 5,4 г. Физиологическая потребность тканей и органов большинства млекопитающих в аргинине удовлетворяется его эндогенным синтезом и/или поступлением с пищей, однако для молодых особей и взрослых в условии стресса или болезни эта аминокислота становится эссенциальной. Аргинин служит необходимым предшественником для синтеза белков и многих биологически важных молекул, таких как орнитин, пролин, полиамины, креатин и агматин. Однако главная роль аргинина в организме человека — быть субстратом для синтеза оксида азота (NO) (Visek W.J., 1986; Wu G., Morris S.M. Jr., 1998; Böger R.H., 2007).
Поступивший с пищей L-аргинин всасывается в тонком кишечнике и транспортируется в печень, где основное его количество утилизируется в орнитиновом цикле. Часть L-аргинина, не метаболизировавшаяся в печени, используется как субстрат для продукции NO. Основным поставщиком эндогенного аргинина является обмен белка в организме, однако эндогенный синтез аргинина не играет важной роли в регуляции гомеостаза у здоровых взрослых людей (Wu G., Morris S.M. Jr., 1998; Böger R.H., 2007).
В физиологических условиях синтез NO из L-аргинина происходит с помощью ферментов NO-синтаз (NO-synthase — NOS), вторым продуктом реакции является L- цитруллин. NOS — единственный известный на данный момент фермент, использующий в этом процессе одновременно 5 кофакторов/простетических групп (флавинадениндинуклеотид, флавинмононуклеотид, гем, тетрагидробиоптерин и кальций/кальмодулин), являясь таким образом одним из наиболее регулируемых в природе ферментов (Bryan N.S. et al., 2009).
Существует несколько изоформ NOS, названных по типу клеток, где они были впервые выделены — нейрональная (nNOS, NOS I), эндотелиальная (eNOS, NOS III) и макрофагальная (iNOS, NOS II). еNOS и nNOS постоянно присутствуют в соответствующих клетках, то есть являются конститутивно экспрессируемыми. В сердечно- сосудистой системе еNOS в основном образуется в эндотелиоцитах, ее продукция поддерживается биохимическими стимулами, такими как ацетилхолин и брадикинин, а также в ответ на стимуляцию механорецепторов напряжением сдвига [1]. Активность eNOS напрямую коррелирует с концентрацией внутриклеточного кальция. еNOS отводится ведущая роль в обеспечении постоянного базисного уровня NO, который ассоциируют с реализацией механизмов локальной эндотелиальной цитопротекции и поддержанием сосудистого гомеостаза, физиологической регуляцией артериального давления (АД). Кроме того, еNOS выявлена и в других клетках и тканях, например в кардиомиоцитах, эритроцитах, мегакариоцитах, тромбоцитах (Гуревич М.А., Стуров Н.В., 2006; Böger R.H., 2007; Gkaliagkousi E. et al., 2007).
іNOS в сосудистой сети присутствует не только в макрофагах, но и в лимфоцитах, эндотелиальных клетках, клетках гладких мышц или фибробластах, активируясь под воздействием бактериальных эндотоксинов и воспалительных цитокинов (таких как фактор некроза опухоли- α и интерлейкины). Активация іNOS не зависит от кальция, вызывая синтез NO в высоких концентрациях (до 1000 раз выше по сравнению с еNOS). В свою очередь, nNOS синтезирует NO в физиологических количествах преимущественно в качестве трансмиттера в головном мозге и периферической нервной системе, например в неадренергических нехолинергических автономных нервных волокнах. В настоящее время также представлены доказательства конститутивной экспрессии іNOS в некоторых тканях наряду с существованием индуцибельных форм еNOS и nNOS (Böger R.H., 2007; Bryan N.S. et al., 2009; Lubos E. et al., 2009).
Физиологическая роль оксида азота
NO играет важную роль в физиологии млекопитающих, обладая широким спектром биорегуляторного действия. Молекула NO является одной из наиболее мелких известных молекул — биологических мессенджеров. Благодаря химической простоте, эффекты NO могут регулироваться исключительно его концентрацией и стабильностью. NO легко проникает сквозь мембраны клеток, не нуждаясь в каналах или рецепторах. Инициированный NO сигнальный период достаточно короткий, поскольку NO быстро окисляется с переходом в нитриты и нитраты. Вот почему биологические эффекты NO ограничены местом его образования. Мишенью для NO в большинстве случаев является гемовая часть растворимой гуанилатциклазы. NO катализирует образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который и обусловливает большинство физиологических эффектов NO. Однако на сегодня известны и другие физиологические эффекты NO, независимые от активации гуанилатциклазы или даже NOS, включая посттрансляционную модификацию белков, липидов и других биомолекул. Другими возможными мишенями для NO являются растворимый аденозиндифосфат (АДФ)-рибозилирующий фермент и факторы транскрипции, через которые NO может непосредственно влиять на транскрипцию генов и трансляцию иРНК (Buhimschi I.A. et al., 1998; Марков Х.М., 2000; Bryan N.S. et al., 2009).
Мишени воздействия NO зависят от окружающих условий и количества производимого NO. Местный уровень NO детерминирован балансом между интенсивностью его синтеза или экзогенного образования и интенсивностью инактивации. Физиологическое действие NO варьирует от модуляции сосудистой системы до регуляции иммунных процессов (клеточно-опосредованный иммунитет, воздействие нейтрофильных гранулоцитов на патогенные микроорганизмы, неспецифическая иммунная защита) и контроля нейрональных функций (передача сигнала в неадренергических нехолинергических нейронах, синаптическая пластичность в центральной нервной системе, осцилляторная активность нейрональной сети, нейропротекция) (Степанов Ю.М. и соавт., 2004; Böger R.H., 2007; Lubos E. et al., 2009) (таблица).
Таблица. Роль NO в функционировании различных систем организма
(Степанов Ю.М. и соавт., 2004)
Функциональные системы организма
Физиологические реакции
Релаксация кровеносных сосудов мозга, сетчатки глаза, сердца, легких, почек, кишечника, кавернозной ткани, мышцы сердца
Дыхательная система, пищеварительный и урогенитальный тракты
Релаксация гладкомышечной ткани трахеи, желудка, кишечника, мочевого пузыря, матки
Центральная и периферическая нервные системы
Нейромодулирующая активность, определяющая долговременное потенцирование, формирование памяти, восприятие боли, зрительный анализ
Регуляция синтеза и секреции гормонов: инсулина, пролактина, тиреоидного гормона, паратиреоидного гормона, гормонов надпочечников, гормонов репродуктивного цикла
Регуляция взаимодействия лейкоцитов со стенками сосудов. Регуляция активности тромбоцитов
Антипатогенные реакции, неспецифическая цитотоксичность, противоопухолевая защита, патогенез токсемий, отторжение трансплантата
Роль NO в поддержании сосудистого гомеостаза сводится к регуляции сосудистого тонуса, пролиферации и апоптоза, а также регуляции оксидантных процессов. Кроме того, NO присущи ангиопротекторные свойства (Гуревич М.А., Стуров Н.В., 2006; Ельский В.Н. и соавт., 2008). NO также ответственен за противовоспалительные эффекты, такие как ингибирование экспрессии молекул клеточной адгезии ICAM-1 (intercellular adhesion molecules 1 — молекулы межклеточной адгезии 1-го типа), VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecules 1 — молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа) и тканевого фактора; ингибирование высвобождения хемокинов, таких как МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1 — моноцитарный хемотаксический фактор-1). Вдобавок, NO блокирует агрегацию тромбоцитов и оказывает фибринолитический эффект (Chatterjee A., Catravas J.D., 2008).
Оксид азота — мощный периферический вазодилататор
За открытие роли NO как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе R. Furchgott, L. Ignarro и F. Murad в 1998 г. была присуждена Нобелевская премия в области медицины и физиологии (Bryan N.S. et al., 2009).
Хотя внутриклеточная концентрация L- аргинина значительно выше по сравнению с плазмой крови или внеклеточной жидкостью, доказано, что внеклеточный L- аргинин может быстро захватываться эндотелиальными клетками для синтеза NO (Böger R.H., 2007). При низких концентрациях в плазме крови L-аргинин избирательно улучшает эндотелиальную функцию; при среднем уровне концентрации может оказывать прямую вазодилатацию вследствие стимуляции секреции инсулина и гормона роста; высокие уровни L- аргинина вызывают неспецифическую вазодилатацию (Yi J. et al., 2009)
Дефицит оксида азота как ключевое звено эндотелиальной дисфункции
По современным представлениям, эндотелий — не просто полупроницаемая мембрана, выстилающая внутреннюю поверхность сердца и сосудов, а диффузно рассеянный по всем тканям активный эндокринный орган, самый большой в организме (в теле человека средней массы тела содержится около одного триллиона эндотелиоцитов — 1,8 кг), способный к непрерывной продукции биологически активных веществ. Одной из основных функций эндотелия является сбалансированное выделение регуляторных субстанций, определяющих целостную работу системы кровообращения. Эти вещества играют важную роль в организме, отвечая за регуляцию тонуса сосудов (секреция вазоактивных медиаторов), поддержание их анатомического строения (синтез и ингибирование факторов пролиферации), сохранение гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); участвуют в процессах местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов). Основными факторами, активизирующими эндотелиальные клетки, являются механическое воздействие протекающей крови и напряжение сосудистой стенки; тромбоцитарные факторы (серотонин, АДФ, тромбин); циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, ангиотензин II, аденозин, гистамин); гипоксия. В норме в ответ на стимуляцию эндотелий реагирует усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Для нормально функционирующего эндотелия характерно сбалансированное образование сосудосуживающих (эндотелин-1, тромбоксан А2, простагландин Н2) и сосудорасширяющих (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простациклин, натрийуретический пептид С-типа и др.) субстанций (Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004; Gornik H.L., Creager M.A., 2004; Головченко Ю.И., Трещинская М.А., 2008; Ельский В.Н. и соавт., 2008).
Наиболее выраженной сосудорасширяющей способностью обладает NO. NO как эндотелиальный фактор расслабления был открыт в 1980 г. — R.F. Furchgott и J.V. Zavadzki показали, что действие большинства веществ, влияющих на тонус сосудов, опосредуется выделением NO из эндотелия. NO присутствует во всех эндотелиальных клетках независимо от размера и функции сосудов. В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни NO постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации и обеспечения неадгезивности эндотелия по отношению к форменным элементам крови. При воздействии различных повреждающих факторов (механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных и т.п.) способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, то есть формируется состояние, определяемое как эндотелиальная дисфункция (ЭД) (Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004; Gornik H.L., Creager M.A., 2004; Головченко Ю.И., Трещинская М.А., 2008; Ельский В.Н. и соавт., 2008).
В развитии и прогрессировании заболеваний сосудов ключевым моментом является регуляция NOS и биодоступность субстратов или кофакторов (Chatterjee A., Catravas J.D., 2008). Местная доступность L- аргинина в качестве субстрата для NOS может быть снижена вследствие активности аргиназы, утилизирущей L- аргинин для производства мочевины и орнитина и таким образом конкурирующей с NOS за доступность субстрата. Различные исследования свидетельствуют, что индукция или активация аргиназы І или аргиназы ІІ ведет к нарушению продукции NO и, как следствие, к ЭД. Аккумуляция при различных патологических состояниях эндогенного ингибитора NOS асимметричного диметиларгинина (asymmetric dimethylarginine — ADMA) также нарушает образование NO. Установлена связь между повышенным уровнем ADMA и сердечно- сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Повышенный уровень ADMA наблюдается у пациентов с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией; резистентностью к инсулину, сахарным диабетом (СД) 2-го типа, почечной недостаточностью и кардиальным синдромом Х (Gornik H.L., Creager M.A., 2004; Böger R.H., 2007).
Патогенетическая роль дефицита оксида азота
Нарушение синтеза или функционирования NO в сосудистой системе — важный патогенетический фактор таких заболеваний, как артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз и диабетическая ангиопатия (Böger R.H., 2007). Осложнениями, связанными с дефицитом этого соединения, также являются острый инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия, атеротромбоз, тромботическая микроангиопатия, тромбоэмболические цереброваскулярные заболевания, преэклампсия (Гуревич М.А., Стуров Н.В., 2006).
ЭД рассматривается в настоящее время в качестве основного механизма формирования АГ. У больных с АГ нарушение NO-зависимого расслабления артерий может быть обусловлено несколькими механизмами: снижением продукции NO, ускоренной его деградацией и изменением цитоархитектоники сосудов. Наибольшее значение в снижении ЭЗВД придают внутриклеточному оксидативному стрессу — свободнорадикальное окисление резко снижает продукцию NO эндотелиоцитами. Высокий риск возникновения церебральных осложнений у больных с АГ связывают именно с формированием ЭД, препятствующей адекватной регуляции мозгового кровотока. Нарушение ауторегуляции церебральной перфузии является предиктором развития энцефалопатии и транзиторных ишемических атак (ТИА) (Визир. В.А., Березин А.Е., 2000). У больных в острый период церебрального ишемического инсульта (ЦИИ) происходит снижение уровня NO2 — стабильного метаболита NO, что свидетельствует об участии эндотелийзависимых механизмов в патогенезе ЦИИ. Нарушение сосудодвигательной функции эндотелия прогрессирует при повышении клинической тяжести состояния больных ЦИИ (Малахов В.А., Завгородняя А.Н., 2007).
У пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) одной из главных причин уменьшения ЭЗВД является гиперхолестеринемия, поскольку ускоряет апоптоз эндотелиоцитов и снижает синтез NO в эндотелии (Мовчан Е.А., 2008).
NO контролирует разнообразные легочные функции, такие как активность макрофагов, бронхоконстрикцию и дилатацию легочных артерий. У пациентов с легочной гипертензией (ЛГ) наблюдается снижение уровня NO в легких. Одна из причин этого состояния — нарушение метаболизма L-аргинина. Так, у пациентов с артериальной ЛГ отмечают ассоциацию снижения уровня L-аргинина с повышением активности аргиназы. Также нарушенный метаболизм ADMA в легких может инициировать, стимулировать или поддерживать течение хронических заболеваний легких, в том числе артериальной ЛГ. Повышенный уровень ADMA отмечается у пациентов с идиопатической артериальной ЛГ, хронической тромбоэмболической ЛГ, а также артериальной ЛГ, ассоциированной с серповидноклеточной анемией или системным склерозом (Maarsingh Н. et al., 2008; Zakrzewicz D., Eickelberg O., 2009).
В связи с наличием огромного пула эндотелиальных клеток в капиллярах клубочков от функционального состояния эндотелия существенно зависит регуляция сосудистого тонуса в почках. Роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса и почечной гемодинамики опосредована взаимодействием продуцируемых им мощных вазоактивных факторов. Перераспределение равновесия вазоактивных факторов в пользу вазоконстрикторов не только инициирует развитие нефросклероза, снижение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, но и провоцирует развитие АГ (Мовчан Е.А., 2008).
В клинической патофизиологии почек NO имеет особое значение. Имеются данные о постоянном синтезе NO в эндотелиальных и гладкомышечных клетках почечных сосудов, мезангиальных и эпителиальных канальцевых клетках, благодаря чему он играет важную роль в регуляции почечного кровотока, экскреторной функции почек, тубулогломерулярного баланса. Эти эффекты частично осуществляются путем взаимодействия NO с ренин-ангиотензиновой системой и другими биорегуляторами функций почек. Снижение продукции и функции NO, в частности в сосудистом эндотелии, тесно связано с патогенезом уменьшения почечной ткани вследствие поражения почек. Механизмы возникновения дефицита различны, включая уменьшение синтеза NO вследствие снижения концентрации или активности почечной кортикальной nNOSα, а также снижения уровня активных димеров еNOS вследствие деградации кофактора еNOS тетрагидробиоптерина; повышение циркулирующего количества ADMA (уровень ADMA в плазме крови коррелирует с тяжестью хронической болезни почек); ограничение доступности субстрата (L-аргинина) вследствие снижения его синтеза в почках или нарушения транспорта в клетку; нарушения почечной тубулярной регенерации аргинина; утилизация аргинина аргиназой; инактивация NO активными формами кислорода (reactive oxygen species — ROS). Кроме того, накопление конечных продуктов гликозилирования при прогрессировании болезней почек снижает доступ NO к его мишеням (Марков Х.М., 2000; Baylis C., 2008; Ohkita М. et al., 2009).
Физиологическая сосудистая адаптация к беременности (увеличение объема крови, минутного объема сердца и снижение сосудистой резистентности) сопровождается увеличением эндогенной продукции NO и повышением чувствительности к NO гладкомышечных клеток сосудов. Экспериментальные исследования показали роль усиления оксидативного стресса и снижения биодоступности таких вазодилататоров как NO в патогенезе сердечно-сосудистой дисфункции в период беременности; при преэклампсии в исследованиях in vitro установлено нарушение ЭЗВД изолированных пупочных артерий. При преэклампсии также отмечается повышенная концентрация в крови гемоглобина, который рассматривается как акцептор NO (Buhimschi I.A. et al., 1998; Gilbert J.S. et al., 2008).
Современные исследования эффективности аргинина как донатора оксида азота