Применение глюкокортикостероидов (ГКС)
Что такое ГКС
Глюкокортикостероиды (ГКС) – это вещества, сходные с естественными стероидными гормонами, которые вырабатывает организм. Их применение уменьшает боль, покраснение и отек в суставах и окружающих тканях.
ГКС назначают как внутрь, так и в виде инъекций.
Для внутрисуставных инъекций используются специальные препараты, действие которых достаточно длительно. ГКС начинают постепенно действовать в течение 24 ч, положительный эффект может сохраняться в течение многих дней и даже месяцев.
Когда делают инъекции ГКС
Курс внутрисуставных инъекций ГКС (как и любую другую терапию артритов) назначает только врач. При этом он учитывает тяжесть состояния, эффективность проводимого комплексного лечения, социальную ситуацию больного.
Как правило, вопрос о необходимости назначения таких инъекций возникает в следующих случаях:
Как часто делают инъекции ГКС?
Этот вопрос в каждом индивидуальном случае решает врач.
Каковы преимущества инъекций ГКС?
Процедура инъекции
Процедура инъекции в сустав сходна с инъекцией в мягкие ткани. Перед уколом используется отдельный шприц для удаления излишней жидкости из сустава. Врач может затем исследовать эту жидкость и отправить ее в лабораторию на анализ.
Побочные эффекты
Так как ГКС вводят непосредственно в воспаленную область, очень небольшое количество препарата попадает в кровь и оказывает действие на другие органы и ткани организма, особенно по сравнению с приемом ГКС внутрь. Благодаря этому при инъекциях побочные эффекты ГКС минимальны.
Системная абсорбция гкс что это
Смоленская государственная медицинская академия
Кафедра клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии
ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ПРИМЕНЕНИЕ В ДЕРМАТОЛОГИИ
Глюкокортикоиды применяются наружно в виде мазей, кремов, гелей, лосьонов при ряде кожных заболеваний. Они оказывают местное противовоспалительное, противоаллергическое действие, устраняют отек, гиперемию, зуд. При наружном применении глюкокортикоидов очень важно, в зависимости от локализации и характера поражения, выбрать оптимальную лекарственную форму, каждая из которых имеет некоторые особенности (табл. 13).
Таблица 13. Особенности действия лекарственных форм для наружного применения.
|
Классификация
Препараты глюкокортикоидов для наружного применения традиционно принято разделять на несколько групп, в зависимости от силы местного противовоспалительного действия. Причем, имеются некоторые, не имеющие принципиального значения, различия между классификациями, рассматриваемыми в разных литературных источниках. Согласно приведенной классификации (табл. 14) препараты разделяются на 4 группы.
Таблица 14. Классификация глюкокортикоидов для наружного применения.
|
Наиболее мощное действие оказывают фторированные глюкокортикоиды («очень сильные» и «сильные» препараты), которые плохо всасываются с поверхности кожи и оказывают преимущественно местный эффект. Их недостатком является более частое по сравнению с другими препаратами развитие местных нежелательных реакций (см. ниже).
Препараты, относящиеся к III и IV группам (преднизолон, гидрокортизона ацетат и другие), характеризуются большей способностью к всасыванию из области нанесения, поэтому их местный эффект слабее, а вероятность развития системных нежелательных реакций выше.
Сила действия препарата зависит также от вида лекарственной формы (мазь > крем > лосьон) и концентрации.
Одним из современных принципов систематизации глюкокортикоидных препаратов для наружного применения является разделение их на четыре поколения, отличающиеся по особенностям действия. К первому поколению относится гидрокортизона ацетат, обладающий наиболее мягким действием. Ко второму преднизолон, оказывающий средний по степени выраженности эффект.
Третье поколение представлено обширным количеством фторированных глюкокортикоидов, которые обладают «сильным» или «очень сильным» местным действием. К четвертому относятся «сильные» глюкокортикоиды, не содержащие в своей структуре атома фтора гидрокортизона-17-бутират, мометазона фуроат, а также препарат средней степени активности предникарбат.
Созданные в последние годы препараты четвертого поколения признаются наиболее предпочтительными, поскольку они удачно сочетают положительные свойства своих предшественников: обладают высокой активностью, сравнимой с силой действия фторированных глюкокортикоидов, и минимальным нежелательным местным действием, характерным для гидрокортизона ацетата.
Гидрокортизона 17-бутират (латикорт, локоид), в отличие от гидрокортизона ацетата, плохо всасывается из области нанесения, поэтому вероятность системного действия крайне мала. При этом, подобно фторированным глюкокортикоидам, он оказывает мощный местный эффект, но, в отличие от последних, редко вызывает местные нежелательные реакции и может иметь более широкое применение.
Предникарбат (дерматоп) является глюкокортикоидом со средней степенью активности и характеризуется мягким щадящим местным действием. Он практически не вызывает системных нежелательных реакций. Местные эффекты отмечаются очень редко. Может применяться на обширных поверхностях и наноситься на участки кожи с наиболее повышенной чувствительностью (лицо, паховая область). В контролируемых клинических исследованиях показана высокая эффективность и хорошая переносимость предникарбата у детей от 2 месяцев до 16 лет и пожилых, поэтому препарат рекомендуется в первую очередь для применения в этих возрастных группах.
Показания
Псориаз, экзема, нейродермит, контактный дерматит, солнечный дерматит, себорейный дерматит, атонический дерматит, красный плоский лишай, красная дискоидная волчанка, эритродермия.
Правила применения
Нежелательные реакции
Противопоказания
Особенности использования у детей
У детей при местном применении глюкокортикоидов отмечается более высокая предрасположенность к их системному действию, чем у взрослых (в том числе подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, развитие синдрома Кушинга, задержка роста и развития), так как соотношение площади поверхности к массе тела у детей больше.
Следовательно, препараты глюкокортикоидов необходимо применять на ограниченных участках, особенно у новорожденных, по возможности, коротким курсом. У детей до 1 года следует использовать только мази с гидрокортизоном (не более 1%) или глюкокортикоид четвертого поколения предникарбат, до 5 лет мази средней силы и гидрокортизона 17-бутират.
Комбинированные препараты
Выпускаются комбинированные мази и кремы, которые наряду с глюкокортикоидами включают другие компоненты (табл. 15). В их состав могут входить антибиотики (неомицин и другие), лекарственные средства, сочетающие противогрибковую и антибактериальную активность (миконазол, триклосан и другие), противогрибковое и противотрихомонадное действие (натамицин), антисептики, салициловая кислота, местные анестетики, витаминоподобные соединения, антигистаминные средства.
О некоторых особенностях состава препарата может свидетельствовать наличие в его торговом названии дополнительной буквы. Например, флуцинар Н включает антибиотик неомицин, синалар К противогрибковое средство клиохинол, лоринден А салициловую кислоту. В других случаях комбинированные препараты имеют специальные торговые названия (локазален, тридерм).
Препараты, содержащие противомикробные компоненты, рекомендуется использовать в случае присоединения бактериальной или грибковой инфекции, подозрении на нее и при высокой вероятности ее развития (мокнущие процессы, иитертригинозные очаги поражения, аногенитальный и старческий зуд). Следует иметь в виду, что неомицин при наружном применении может всасываться и оказывать ото- и нефротоксическое действие, поэтому не следует применять содержащие его лекарственные формы длительно и на обширных поверхностях.
Салициловая кислота обладает керато- и сквамолитическим действием, способствует проникновению глюкокортикоидов через чрезмерно ороговевший эпидермис, восстанавливает защитный покров кожи, оказывает слабый антисептический эффект. Поэтому препараты, в состав которых она входит, целесообразно применять при заболеваниях, сопровождающихся усиленным ороговением эпидермиса, десквамацией, гиперкератозом, омозолелостью, например, при лихеноидной экземе, застарелых случаях псориаза, ихтиозе и других.
Таблица 15. Комбинированные препараты глюкокортикоидов для наружного применения.
ПРИМЕНЕНИЕ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ И ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИ
Использование глюкокортикоидов в офтальмологии основано на их местном противовоспалительном, противоаллергическом, противозудном действии. Они препятствуют расширению капилляров, снижают их проницаемость, тормозят миграцию лейкоцитов, высвобождение кининов, уменьшают отложение фибрина, коллагена, образование рубцовой ткани. При их применении уменьшается боль, жжение, слезотечение и светобоязнь.
Показаниями являются различные воспалительные заболевания тканей глаза неинфекционной этиологии, в том числе после травм и операций (ирит, иридоциклит, склерит, кератит, увеит, тяжелые формы конъюнктивита и другие).
В особо тяжелых случаях глюкокортикоиды можно вводить субконъюнктивально. Для этого используются дексаметазон и бетаметазона фосфат, причем инъекции второго менее болезненны. Есть данные о возможности субконъюнктивального введения бетаметазона фосфата/дипропионата (дипроспана).
Глюкокортикоиды противопоказаны при острых инфекционных заболеваниях глаз. При необходимости применяются комбинированные препараты, содержащие в своем составе антибиотики.
Таблица 16. Глюкокортикоиды для местного применения в офтальмологии.
Applied Therapeutics, 1995 [8]
|
Нежелательные реакции
Несмотря на то, что глюкокортикоиды при местном применении, в отличие от системного введения, не усиливают, а наоборот, тормозят образование камерной влаги, они также могут вызывать повышение внутриглазного давления (в наибольшей степени дексаметазон, в наименьшей фторометолон) и вести к развитию глаукомы. Может отмечаться экзофтальм. Иногда серьезным осложнением является задняя субкапсулярная катаракта. При заболеваниях, сопровождающихся истончением роговицы, возможна ее перфорация.
Комбинированные препараты
В офтальмологической и оториноларингологической практике используется ряд комбинированных препаратов, в состав которых кроме глюкокортикоидов входят антибиотики (табл. 17). Они сочетают противовоспалительное и бактерицидное действие, причем более предпочтительными являются препараты, в состав которых входит глюкокортикоид бетаметазон, обладающий меньшим влиянием на внутриглазное давление (гаразон).
В офтальмологии данные препараты применяются при воспалительных и аллергических заболеваниях глаз, если присутствует или подозревается бактериальная инфекция (стафилококковый блефароконъюнктивит, флюктенулярный и микробно-аллергический кератоконъюнктивит, кератит, эписклерит, дакриоцистит, иридоциклит, травмы глаза и другие).
В оториноларингологии показаниями к применению комбинированных препаратов являются острый и хронический наружный отит; экзема наружного слухового прохода; себорейный дерматит; контактный дерматит, осложненный вторичной инфекцией; аллергический и вазомоторный ринит, осложненный вторичной инфекцией.
Меры предосторожности. Не рекомендуется использовать один и тот же флакон препарата для лечения отита, ринита и заболеваний глаз во избежание распространения инфекции. Нецелесообразно применять данные препараты для лечения среднего отита, при котором необходимо системное (внутрь, парентерально) применение антибиотиков. Препарат макситрол, содержащий два ототоксичных антибиотика (неомицин и полимиксин В), можно использовать только короткими курсами.
Таблица 17. Комбинированные препараты глюкокортикоидов для применения в офтальмологии и оториноларингологии.
Место системных глюкокортикостероидов в терапии бронхиальной астмы
Центральным звеном в патогенезе бронхиальной астмы (БА) является хроническое аллергическое воспаление нижних дыхательных путей [1]. Это обстоятельство определяет выбор глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве основных и наиболее эффективных лекарственных с
Центральным звеном в патогенезе бронхиальной астмы (БА) является хроническое аллергическое воспаление нижних дыхательных путей [1]. Это обстоятельство определяет выбор глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве основных и наиболее эффективных лекарственных средств (ЛС), применяемых для базовой (ежедневной) терапии БА и лечения обострений этого заболевания [2].
ГКС в настоящее время рассматриваются как наиболее эффективные препараты для базовой терапии БА. Согласно принятой в доказательной медицине [3] шкале оценки, применение ГКС относится к рекомендациям высшего уровня (уровень рекомендаций А). В большом числе исследований применение этих ЛС сопровождалось значительным улучшением функции дыхания, ростом показателей спирометрии, уменьшением выраженности симптомов бронхиальной астмы, снижением бронхиальной гиперреактивности и улучшением качества жизни [4] (уровень доказательности А). Таким образом, ГКС положительно воздействуют практически на все проявления БА и должны постоянно применяться у всех больных, за исключением пациентов с легким интермиттирующим течением заболевания [2].
Широкое внедрение ГКС в практику лечения БА стало возможно лишь с появлением форм, использующихся для ингаляций. Применение ингаляций ГКС позволило, во-первых, усилить местные (по отношению к дыхательным путям) эффекты кортикостероидной терапии, а во-вторых, уменьшить выраженность и частоту нежелательных лекарственных реакций (НЛР), связанных с системным действием этих препаратов.
Использование ГКС в виде ингаляций позволяет полностью избежать у больных развития таких грозных осложнений ГКС-терапии, как язва верхних отделов желудочно-кишечного тракта, стероидный диабет и гипертензия. С другой стороны, при применении ГКС в форме ингаляций реже возникают такие НЛР, как синдром Кушинга, вторичная надпочечниковая недостаточность, глаукома и т. д. [4].
Вместе с тем при всех достоинствах этого метода ингаляционные ГКС в ряде случаев оказываются недостаточно эффективными.
Таким образом, вопрос о применении системных ГКС (ГКС для приема внутрь, внутривенно или внутримышечно в виде препаратов пролонгированного действия — депо-форм) остается достаточно актуальным, несмотря на высокий риск НЛР и наличие менее «опасных» ингаляционных форм.
Выбор препарата для системного применения
Современные руководства по клинической практике [2] рекомендуют применять для лечения БА средства, обеспечивающие сочетание высокой противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активности. Из таблицы видно, что в наибольшей степени этим требованиям отвечают такие ЛС, как преднизолон и метилпреднизолон.
Фармакокинетика системных ГКС, применяемых для терапии БА
С точки зрения фармакокинетики эти ЛС отличает высокая (около 100%) биодоступность при приеме внутрь. У преднизолона и метилпреднизолона максимальная концентрация в крови отмечается уже через 0,5—1,5 ч после приема. На скорость их всасывания может оказывать влияние одновременный прием пищи — при этом скорость всасывания уменьшается, но биодоступность остается на прежнем уровне. Эти ЛС быстро метаболизируются в печени (период полувыведения составляет соответственно 60 и 200 мин) и выделяются с мочой в виде конъюгатов серной и глюкуроновой кислот.
Вместе с тем благодаря высокой липофильности преднизолон и метилпреднизолон активно распределяются в тканях организма, а период полувыведения из тканей составляет у них 0,5—1,5 сут. [8].
Эффективность ГКС усиливается при одновременном назначении эритромицина (замедляет метаболизм глюкокортикоидов в печени), салицилатов (увеличение не связанной с белками фракции глюкокортикоидов), эстрогенов. Индукторы микросомальных ферментов печени — фенобарбитал, фенитоин, рифампицин — снижают эффективность этих ЛС.
ГКС ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и антигипертензивных препаратов и усиливают действие теофиллина, симпатомиметиков, иммуносупрессоров, нестероидных противовоспалительных средств.
Важным для терапии БА является взаимодействие ГКС с b2-адреностимуляторами. При систематическом приеме стимуляторов b2-адренорецепторов достаточно быстро развивается толерантность к их бронхолитическому действию (происходит снижение чувствительности рецепторов — десенситизация и уменьшение их числа — down-регуляция) [10]. ГКС способны увеличивать число b-адренорецепторов, повышая их транскрипцию, и препятствуют развитию десенситизации и down-регуляции [11, 12].
Фармакодинамика и НЛР системных ГКС, применяемых для терапии БА
По своим фармакодинамическим особенностям преднизолон и метилпреднизолон практически не отличаются друг от друга. Оба препарата обладают выраженным противовоспалительным действием (преимущественно при аллергической и иммунной формах воспалительного процесса), подавляют синтез простагландинов, лейкотриенов и цитокинов, вызывают уменьшение проницаемости капилляров, снижают хемотаксис иммунокомпетентных клеток и подавляют активность фибробластов, Т-лимфоцитов, макрофагов и эозинофилов [8, 9].
С другой стороны, применение этих ЛС приводит к задержке в организме натрия и воды (благодаря увеличению реабсорбции в дистальных почечных канальцах) и увеличению массы тела.
Уменьшение под воздействием ГКС всасывания кальция с пищей, снижение его накопления в костной ткани и усиленная экскреция кальция с мочой создают предпосылки для развития другой НЛР ГКС — остеопороза. При длительном применении преднизолона и метилпреднизолона отмечается развитие синдрома Кушинга, стероидного диабета, стимуляция катаболических процессов в коже, костной ткани и мышцах (вплоть до развития мышечной дистрофии и поражений кожных покровов). Эти препараты могут вызывать повышение уровня артериального давления (стероидная гипертензия), лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению.
Длительное применение системных ГКС (особенно в сочетании с хронической гипоксией) вызывает образование стероидных язв желудка и повышает риск кровотечения из верхних отделов ЖКТ.
Одним из самых неприятных последствий длительного использования ГКС является развитие вторичной надпочечниковой недостаточности при отмене ГКС. Риск возникновения вторичной надпочечниковой недостаточности существенно повышается:
Особенности фармакодинамики системных ГКС у больных БА
При приеме 40 мг преднизолона внутрь препарат начинает действовать (показатель, оцениваемый у больных БА по величине прироста объема форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ1) уже через 3 ч после приема препарата [13,14,15]. Максимальный эффект (по влиянию на бронхиальную проходимость) отмечается через 9 ч после приема препарата и сохраняется даже спустя 24 ч после однократного приема. Уровень ОФВ1 достигает исходной величины через 36 ч [13,14,15]. Эти данные относятся к больным БА в стабильном состоянии. Метаанализ применения ГКС у больных с тяжелым (уровень ОФВ1 10% от исходного). При этом максимальный ответ на лечение преднизолоном был отмечен уже спустя 5,1 сут. [17].
В целом эффективность системных ГКС у больных БА носит дозозависимый характер и повышается при постоянном приеме этих ЛС по сравнению с альтернирующим [16]. Эффективность системных ГКС при купировании обострений БА (оценивается по числу больных, которые благодаря использованию системных ГКС избежали госпитализации в стационар) значительно выше, если они применяются в течение первого часа после появления симптомов обострения [2].
ПРИМЕНЕНИЕ СИСТЕМНЫХ ГКС НА ПРАКТИКЕ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
С точки зрения доказательной медицины для назначения системных ГКС можно выделить несколько показаний [2].
Терапия обострения БА
Согласно глобальной стратегии по бронхиальной астме, системные ГКС должны применяться при всех обострениях БА4 (уровень рекомендаций A), кроме самых легких, особенно в тех случаях, когда [2]:
Исходя из этих рекомендаций для купирования обострений ГКС следует принимать перорально, так как назначение этих ЛС внутривенно не обеспечивает дополнительных преимуществ. Внутривенно ГКС должны применяться только у тех больных, которые по ряду причин не могут принимать таблетированные ЛС (уровень рекомендаций А).
Лучшие результаты отмечаются при назначении ГКС в течение первого часа после появления симптомов обострения (уровень рекомендаций В) [2].
Лечение обострения начинают с применения преднизолона внутрь в дозах от 60 до 80 мг или гидрокортизона — от 300 до 400 мг в день. Эти дозы являются адекватными для большинства госпитализированных пациентов (уровень рекомендаций В) [2].
Продолжать терапию ГКС следует в течение 10–14 дней у взрослых и 3—5 дней у детей (уровень рекомендаций D), хотя в ряде случаев, например при длительном сохранении симптомов обострения, курс лечения может быть продлен до трех недель (уровень рекомендаций С) [18].
Доказательств преимуществ постепенного снижения доз пероральных ГКС не существует (уровень рекомендаций B) [19], поэтому отмену ГКС следует проводить одномоментно. Разумеется, в этом случае больной должен заранее (за несколько дней до отмены преднизолона) начать прием ингаляционных ГКС.
Постепенное снижение дозы показано в тех случаях, когда больной принимал системные ГКС более 2—3 недель. В этом случае дозу уменьшают постепенно (в течение нескольких недель). Аналогичная ситуация может возникнуть и в том случае, когда больному не были заблаговременно назначены ингаляционные ГКС, так как нельзя отменять прием ГКС внутрь до присоединения к терапии ингаляционных ГКС.
Обычно после выписки из стационара пациенты продолжают прием системных ГКС (30—60 мг/сут.), по крайней мере, в течение 7—10 дней5 (уровень рекомендаций А) [19], особенно если в условиях стационара не были назначены ингаляционные ГКС.
Тяжелое течение БА
Больные с очень тяжелым течением БА, у которых симптомы заболевания сохраняются несмотря на применение максимальных доз ингаляционных ГКС, являются кандидатами для терапии системными ГКС. При этом назначению ГКС внутрь должно предшествовать применение всех имеющихся в распоряжении врача дополнительных средств для контроля за течением БА (пролонгированные b2-агонисты, пролонгированные теофиллины и т. д.) (уровень рекомендаций А) [2]. Больные, требующие постоянного приема ГКС внутрь, должны наряду с этим получать ингаляционные ГКС (уровень рекомендаций А) [2], для того чтобы уровень поддерживающей дозы был минимальным. Для длительной терапии пероральными ГКС прием препаратов следует назначать однократно утром каждый день или через день [2].
«Трудная» астма
«Трудная» астма — термин, который ввел в медицинский обиход Barnes в середине 90-х годов [6]. Это понятие объединяет несколько форм бронхиальной астмы, представляющих особые трудности для терапии: лабильная астма (см. выше), БА, связанная с менструальным циклом, ГКС-резистентная астма, БА у больных с гиперчувствительностью к грибковым и профессиональным аллергенам и т. д. Отличительной чертой большинства форм «трудной» астмы является необходимость ежедневного приема ГКС внутрь (в ряде случаев в высоких дозах).
Безопасность лечения
Применение ГКС внутрь требует постоянного контроля со стороны врача за безопасностью лечения и коррекции неизбежных осложнений. Больной должен быть информирован о возможных НЛР, а также использовать простейшие правила их профилактики (например, прием препарата только в утренние часы).
Наиболее актуальными в этом плане представляются следующие меры:
У больных герпесом, а также у лиц, контактировавших с больными ветряной оспой, применение ГКС необходимо немедленно прекратить.
Заключение
Системные ГКС продолжают занимать важное место в терапии БА благодаря своей высокой эффективности, однако их применение неизбежно сопровождается развитием НЛР. Цель врача — правильно определить показания к использованию системных ГКС, максимально уменьшить объем их использования за счет комбинирования с ингаляционными ГКС и другими ЛС (пролонгированные b2-агонисты, пролонгированные теофиллины и т. д.) или применения альтернирующих курсов лечения.
С другой стороны, не следует пренебрегать назначением коротких (и относительно безопасных) курсов ГКС у больных с обострением БА или оттягивать их назначение до последнего. Применение ГКС внутрь представляет собой общепризнанную терапевтическую тактику лечения БА и служит в первую очередь интересам самого больного.
Однако во всех случаях применения ГКС необходим целенаправленный контроль и последующая коррекция неизбежно возникающих НЛР.
А. Н. Цой, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Архипов
ММА им. И. М. Сеченова, Москва