Сравнительная эффективность применения Сиофора у больных с синдромом поликистозных яичников при гипер– инормоинсулинемии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
До недавнего времени синдром поликистозных яичников (СПКЯ) ассоциировался лишь с нарушениями функции репродуктивной системы и признаками андрогенизации. В настоящее время известно, что у 50–70% больных имеются метаболические нарушения, основу которых составляет инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ). Первая научная публикация о роли ИР и ГИ в возникновении яичниковой гиперандрогении (ГА) появилась в 1980 году [6]. В дальнейшем эта взаимосвязь была подтверждена многими научными исследованиями [9,11,26], которые послужили основой формирования новых взглядов на патогенез и подходы к консервативной терапии СПКЯ путем использования лекарственных средств из группы бигуанидов, нивелирующих ГА посредством коррекции ИР и ГИ. Первые публикации о клиническом применении препарата этой группы – метформина при СПКЯ появились в 1994 году [28]. В дальнейшем было опубликовано большое количество работ, продемонстрировавших эффективность метформина для регуляции менструального цикла и восстановления фертильности [14,15]. Данный клинический эффект объясняется как снижением секреции яичниковых андрогенов, так и уменьшением их свободных фракций в результате понижения уровня инсулина и увеличения тканевой чувствительности к нему [21,23]. Хотя в литературе имеются единичные исследования, свидетельствующие о восстановлении овуляции на фоне метформина у больных с ГИ без ГА [7]. Недавно также появились данные [4,19,23], указывающие на эффективность метформина у больных с СПКЯ без выраженной ГИ, при этом частота овуляции на фоне терапии не зависела от типа инсулинового ответа. Вместе с тем в ряде других исследований не было обнаружено значительного клинического улучшения после применения этого препарата у больных с СПКЯ без сопутствующей ГИ [10,24].
Таким образом, немногочисленность и разноречивость данных по использованию метформина у больных с различными типами инсулиновых ответов, наряду с необходимостью совершенствования дифференцированных подходов к терапии СПКЯ явились основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования – оценка клинико–лабораторной эффективности применения метформина у больных с СПКЯ в зависимости от наличия или отсутствия у них ГИ.
Материал и методы
В исследование было включено 58 больных (средний возраст – 25,0±1,0 лет, ИМТ– 26,0±0,7 кг/м2) с СПКЯ, которые в течение 6 месяцев получали метформин (Сиофор–500, «Berlin–Chemie AG» Германия) по 500 мг 3 раза в сутки. В зависимости от характера секреции инсулина были сформированы 2 группы: в 1–ю была включена 31 больная (средний возраст – 23,9±0,9 лет, ИМТ 29,3±0,9 кг/м2) с ГИ, во 2–ю – 27 больных (средний возраст – 26,2±1,2 лет, ИМТ 22,7±0,8 кг/м2) с нормоинсулинемией (НИ).
Клинические признаки андрогенизации были отмечены у 28 (90,3%) больных 1–й группы и у 22 (81,5%) 2–й группы; среднее значение гирсутного числа по шкале Ферримана–Голлвея составило 15,3±0,7 и 12,9±0,8.
Нарушение функции яичников было диагностировано у всех пациенток. У 12,9% больных 1–й группы и у 11,1% больных 2–й группы была выявлена ановуляция на фоне регулярного ритма менструации, соответственно у 77,4 и 70,4% – олигоменорея, у 16,1 и у 11,1% – аменорея.
Средняя длительность нарушений менструального цикла составила 8,5±1,2 лет в 1–й группе и 7,7±1,3 лет во 2–й группе. Из числа обследованных 27 (87,1%) больных в 1–й группе и 18 (66,7%) больных во 2–й группе были заинтересованы в беременности.
Все пациентки, включенные в исследование, в течение предыдущих 3 месяцев не получали гормонотерапию. Нарушений функции печени по данным анамнеза, УЗИ и биохимического обследования не обнаружено ни у одной больной.
Клинико–лабораторное обследование проводилось исходно, через 3 и 6 месяцев от начала терапии (исключение составили больные, у которых на фоне лечения наступила беременность). Гормональное обследование проводилось на 2–3 день самостоятельного или индуцированного менструального цикла. Концентрацию ЛГ, ФСГ, соматотропного гормона (СТГ), тестостерона (Т), эстрадиола (Э2), тестостерон–эстрадиол связывающего глобулина (ТЭСГ), 17–оксипрогестерона (17–ОН), дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС) в сыворотке крови определяли радиоиммунными методами с использованием тест–систем «Immunotech» (Чехия) или ИБОХ (Беларусь), концентрацию андростендиона (А) – иммуноферментным методом с использованием стандартных тест–систем «Diagnostics Biohem Canada Inc.» (Канада).
Исследование содержания ИРИ проводилось методом IRMA, c использованием тест–систем ИБОХ (Беларусь), в соответствии с прилагаемыми к ним инструкциям. Оценка характера секреции ИРИ осуществлялась на фоне 2–часового перорального ГТТ. Концентрация ИРИ определялась натощак и каждые 30 минут в течение последующих 2 часов исследования. Количественная оценка гликемических и инсулиновых ответов на глюкозную нагрузку проводилась расчетным путем по величинам молярных площадей (S) под соответствующими секреторными кривыми, рассчитанными по трапецевидному правилу. Уровни исходного ИРИ, превышающие 25 мкЕД/мл, расценивались, как проявление тощаковой гиперинсулинемии, а значения величины молярной площади под кривой ИРИ, превышающие 100 мкЕД/мл х 120 мин, как гиперсекреторный тип ответа на введение естественного стимулятора. Расчет индексов ИР производился по формулам: HOMA=инсулин 00(мкЕД/мл) х глюкоза 00 (ммоль/л)/22,5, где показатель > 3 указывает на ИР; CARO=глюкоза 00(мг/дл)/ инсулин 00 (мкЕД/мл), где показатель 4,5 указывает на ИР.
Результаты исследования
Данные, представленные в таблице 1, свидетельствуют о значительном уменьшении ИР на фоне лечения у больных с ГИ и СПКЯ.
Так, индекс Homa достоверно уменьшился после 3–х (p 0,05). На фоне лечения в обеих группах отмечено существенное уменьшение как базального уровня ИРИ, так и инсулиновых ответов на ГТТ. Однако если в 1–й группе это снижение составило 45,3 и 45,6%, то во 2–й группе – 20,0 и 13,3% (p 0,05).
Клиническая эффективность терапии Сиофором, оцениваемая по восстановлению ритма менструаций, была достигнута примерно у каждой 2–й из пролеченных больных, независимо от наличия или отсутствия у них ГИ (рис. 1). Примерно с одинаковой частотой отмечены овуляторные циклы (45,2% – в 1–й группе и 37,0% – во 2–й группе) и наступление беременности (у 33,3 и 27,8%).
На фоне проведенной терапии у 21 (36,2%) больной отмечено снижение массы тела от 1,5 кг до 6 кг (в среднем 2,6±0,5 кг). Значительного улучшения клинических признаков ГА не наблюдалось, средний показатель ГЧ в обеих группах значительно не изменился и составил в 1–й группе 14,8±0,7, во 2–й – 12,7±0,7. На фоне приема Сиофора (в первую неделю) жалобы на тошноту, метеоризм и диарею предъявляли 8 (13,8%) больных, что, однако, не явилось причиной отказа от лечения.
Обсуждение
СПКЯ встречается у 5–10% [2,8], а по некоторым данным, у 13% [17] женщин репродуктивного возраста. Несмотря на высокую частоту распространенности и всестороннее изучение патогенетических основ СПКЯ, способствующих совершенствованию фармакотерапии данного заболевания, до настоящего времени проблема выбора метода лечения остается чрезвычайно актуальной. Традиционная терапия больных с СПКЯ, включающая применение КОК, прогестагенов или индукторов овуляции, не всегда способна восстановить ритм менструаций и фертильность. Более того, в ряде случаев отмечается усугубление метаболических нарушений, коррекция которых необходима как с целью профилактики отдаленных последствий, так и для предотвращения ранних потерь беременностей, гестационного диабета, гестозов. Открытие взаимосвязи ИР и ГИ с развитием СПКЯ позволило с новых позиций, путем применения инсулиносенситайзеров, подойти к терапии данного заболевания. Десятилетний опыт применения метформина у больных СПКЯ доказал его высокую эффективность у больных с нарушением чувствительности и секреции инсулина. Результаты научных работ о его эффективности у больных без ГИ носят противоречивый характер, что инициировало проведение исследования по сравнительной оценке действия препарата у больных с СПКЯ при гипер– и нормоинсулинемии.
Результаты проведенной работы согласуются с большинством исследований, в которых было показано улучшение чувствительности к инсулину у больных с СПКЯ и ГИ на фоне терапии метформином [9,26,30]. Согласно полученным данным 6–месячный курс терапии Сиофором способствовал уменьшению индекса Homa в 1,8 раз и увеличению индекса Caro в 2,1 раза, что закономерно отразилось в снижении как базальной секреции ИРИ (на 45,3%), так стимулированной гликемической нагрузкой (на 45,6%). У больных с НИ лечение Сиофором также привело к достоверному, хотя и в 2–3 раза менее выраженному, уменьшению базального и стимулированного уровня ИРИ (на 20,0% и на 13,3%). Сходные результаты представили в своей работе Baillargeon и соавт. [4]. Возможные пути реализации подобного эффекта Сиофора рассматриваются с нескольких позиций: во–первых, путем подавления глюконеогенеза в печени, улучшения ее чувствительности к инсулину, вследствие чего возможно снижение секреции ИРИ независимо от исходной тканевой ИР; во–вторых, путем непосредственного влияния препарата на резистентность тканей к инсулину [18].
На фоне терапии Сиофором средние уровни тощаковой глюкозы и гликемических ответов на глюкозную нагрузку достоверно не изменились в обеих группах. При этом не было ни одного случая развития гипогликемической реакции. Более того, имеются данные о том, что Сиофор не только повышает чувствительность тканей к инсулину, но и, действуя на b–клетки поджелудочной железы, исправляет дефекты его секреции у пациентов с НТГ [1].
Согласно полученным данным, 6–месячный курс терапии Сиофором оказывал неоднозначное влияние на гормональные параметры у больных с гипер– и нормоинсулинемией, что в определенной степени связано с различиями исходного гормонального фона. Так, в группе больных с НИ исходные уровни ЛГ были выше, чем в группе с ГИ – это подтверждает данные о том, что ГИ часто сочетается с нормальными показателями ЛГ у больных с СПКЯ [5]. Несмотря на более выраженное снижение ИРИ у больных с ГИ, существенных изменений уровня ЛГ после 6 месяцев приема Сиофора в этой группе не отмечено, тогда как у больных с НИ этот показатель достоверно снизился и уже не отличался от такового у больных с ГИ. Приведенные данные позволяют предположить, что снижение уровня ЛГ не зависит от степени выраженности изменений секреции и чувствительности к инсулину и свидетельствуют о наличии иного механизма реализации данного действия. Сходные данные обнаружил в своей работе Ulloa–Aguirre [27], тогда как в других исследованиях данная закономерность не была выявлена [12,13].
Полученные в работе данные указывают на тесную взаимосвязь ИРИ и СТГ, которая проявлялась исходно более низкими показателями СТГ у больных с ГИ, повышением СТГ в 4,3 раза после коррекции ГИ, а также отрицательными корреляциями СТГ с ИРИ и с S ИРИ (r=–0,293 и r=–0,339, p 
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Применение метформина при синдроме поликистозных яичников.
Новое об использовании метформина для лечения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).
Применение антидиабетического препарата метформина является одним из основных направлений лечения гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников на Западе. К сожалению, этот вид терапии пока очень мало распространен в нашей стране. В Центре иммунологии и репродукции мы применяем метформин (сиофор, глиформин) с целью дополнительного средства восстановления овуляции и достижения беременности при СПКЯ с 1998 г. За это время мы на своем опыте убедились в благотворном действии препарата на гормональные и клинические показатели у больных. Данная подборка является переводом резюме нескольких недавних публикаций на эту тему.
Терапия метформином ведет к уменьшению проявлений гиперандрогении и гиперинсулинемии у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).
Kolodzieczyk B, Duleba AJ, Spaczynski RZ., et al // Fertil Steril. 2000 Jun; 73(6): 1149-1154
Цель исследования: оценить влияние 12-недельной терапии метформином на клинические и гормональные показатели при СПКЯ.
Вид исследования: проспективное.
Группа пациентов: 39 женщин с СПКЯ и гиперинсулинемией натощак.
Методы: 12 недель перорального приема метформина (500 мг 3 раза в день).
Результаты: Результатом терапии метформином явилось существенное снижение концентрации инсулина натощак и уровня общего тестостерона и повышение уровня СССГ, которое привело к уменьшению показателя свободного тестостерона. Кроме того, отмечалось существенное прогрессирующее снижение индекса массы тела, соотношения окружности талии/бедер, уменьшение проявлений гирсутизма, акне и нормализация менструального цикла. Не было отмечено изменений в уровне ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ. Множественный регрессионный анализ продемонстрировал, что наиболее существенное снижение и показателей общего и свободного тестостерона после терапии метформином наблюдалось у пациенток с выраженной гиперандрогенией. Ответ на применение метформина в группе пациенток с повышенным и нормальным уровнями ДЭА-сульфата был различным. В группе женщин с повышенным уровнем ДЭА-сульфата отмечалось меньшее количество случаев нормализации менструального цикла, увеличение уровня ИФР-1 после лечения и не отмечалось уменьшения проявлений гирсутизма.
Заключение: результатом терапии метформином у пациенток с СПКЯ явилось снижение концентрации инсулина, а также общего и биодоступного тестостерона, что привело к заметному клиническому уменьшению проявлений гиперандрогении. Реакция на лечение метформином зависит от степени гиперандрогении и функции надпочечников.
Влияние метформина на резистентность к инсулину и стероидогененез в яичниках у женщин с синдром поликистозных яичников (СПКЯ).
Unluhizarci K, Kelestimur F, Bayram F, et al // Clin Endocrinol. (Oxf.) 1999 Aug; 51(2):231-6
Цель исследования: Синдром поликистозных яичников является разновидностью функциональной яичниковой гиперандрогении и встречается приблизизительно у 5-10% женщин репродуктивного возраста. Инсулинорезистентность и гиперандрогенемия представляются почти универсальными составляющими синдрома поликистозных яичников. Нарушенная регуляция фермента цитохром Р450с17альфа вызывает повышенную выработку андрогенов яичниками при СПКЯ. Целью настоящего исследования было установить, повлияет ли снижение концентрации инсулина в результате воздействия метформина на снижение уровней ФСГ, ЛГ, 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) и андростендиона, а также на гиперреактивность теста с бусерелином у женщин с СПКЯ.
Методы: Наличие гиперинсулинемии у 16 женщин с СПКЯ было подтверждено пероральным тестом на толерантность к глюкозе (ПТТГ), и результаты были сравнены с показателями 13 здоровых женщин. Уровни ФСГ, ЛГ, 17-ОНП и андростендиона в пробе с бусерелином были измерены у всех женщин с СПКЯ до и после 12 недельной терапии метформином (500 мг дважды в день перорально).
Результаты: Результаты в группе пациенток с гиперинсулинемией сравнивались с результатами, полученными у здоровых женщин. Терапия метформином нормализовала менструальную функцию у 25% женщин с СПКЯ, а также улучшила чувствительность к инсулину и снизила базальный уровень инсулина и его уровень после нагрузки глюкозой. Однако ответные уровни гормонов (ФСГ, ЛГ, 17-ОНП и андростендиона) в пробе с бусерелином остались без изменений.
Выводы: очевидно, что СПКЯ часто связан с выраженным повышением резистентности к инсулину и гиперинсулинемией. Эти расстройства объясняют широкую распространенность нарушенной толерантности к глюкозе у женщин с СПКЯ, и в такой ситуации метформин оказывает благотворное действие на чувствительность к инсулину. Уменьшение гиперинсулинемии существенным образом не сказывается на активности фермента цитохром Р450с17альфа в яичниках. Однако метформин может быть использован для лечения пациенток с ожирением и СПКЯ в качестве адъювантной терапии. Желательно проведение долгосрочных исследований, направленных на выяснение механизма эндокринологических эффектов метформина у женщин, страдающих СПКЯ.
Инсулинорезистентность, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и терапия метформином.
Pugeat M, Ducluzeau PH // Drugs. 1999; Suppl 1:41-6; discussion 75-82
Связь приема метформина, и наступления беременности при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ): сообщение о трех клинических случаях.
Seal FG, Robinson RD, Neal GS // J Reprod Med. 2000 Jun; 45(6):507-510
Описание случаев. В клинике репродуктивной эндокринологии наблюдались три пациентки с документально подтвержденным диагнозом СПКЯ, длительно существующим бесплодием и клинически диагностированной инсулинорезистентностью.
У первой пациентки отмечалась гиперандрогения, кожные проявления инсулинорезистентности в виде acantosis nigricans, а также устойчивость к многочисленным курсам стимуляции овуляции кломифен-цитратом. У второй пациентки наряду с ановуляцией были выявлены гипертензия, гиперлипидемия и нарушение толерантности к глюкозе. Третья пациентка очень желала наступления беременности, но при этом она страдала плохо управляемым сахарным диабетом II типа.
Все больные получали метформин, в результате чего овуляция восстановилась, и наступила беременность.
Терапия метформином снижает реакцию цитохрома Р-450с17альфа в яичниках на стимуляцию хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) у женщин с инсулинорезистентным СПКЯ.
la Marca A, Egbe TO, Morgante G, et al // Hum Reprod. 2000 Jan;15(1):21-3
De Leo V, La Marca A, Orvieto R, et al // J Clin Endocrinol Metab. 2000 Apr;85(4):1598-600
Представляется целесообразным применение препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, таких как метформин, с целью разрыва патогенетической взаимосвязи между гирепинсулинемией и гормональными нарушениями при СПКЯ.
Влияние метформина на стероидогенез в надпочечниках у женщин с СПКЯ.
la Marca A, Morgante G, Paglia T, et al // Fertil Steril. 1999 Dec;72(6):985-9
Цель исследования: определить, вызывает ли применение метформина изменения в надпочечниковом стероидогенезе у женщин с СПКЯ.
Вид исследования: проспективное.
Место проведения: кафедра акушерства и гинекологии университета города Сиена, Италия.
Контингент исследуемых: 14 женщин с диагнозом СПКЯ.
Объект исследования: пробы крови, полученные за 15 мин. до начала введения АКТГ, непосредственно перед введением препарата и спустя 15, 30, 45 и 60 мин. после его введения. После терапии метформином в течении 30-32 дней (ежедневно 500 мг трижды в день) был проведен повтор вышеназванной пробы с АКТГ.
Основные оцениваемые параметры: уровень андрогенов надпочечникового происхождения перед началом пробы с АКТГ и после нее.
Выводы: применение метформина у женщин с СПКЯ, которые не были специально отобраны по каким-либо дополнительным параметрам, привело к снижению активности стероидогенеза в ответ на введение АКТГ по сравнению с исходными показателями. Эти данные подтверждают предположение, что высокая концентрация инсулина при СПКЯ может вызывать повышение уровня андрогенов надпочечникового происхождения в плазме крови.
СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ:клиника, диагностика, лечение
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм эндокринопатий, которая приводит к гиперандрогении и ановуляторному бесплодию (R. A. Lobo, 2000; R. Pasquali et al., 2000). Частота встречаемости
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм эндокринопатий, которая приводит к гиперандрогении и ановуляторному бесплодию (R. A. Lobo, 2000; R. Pasquali et al., 2000). Частота встречаемости СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста колеблется от 5 до 10%, развивается СПКЯ в период менархе или вскоре после него. Симптомокомплекс (ожирение, гирсутизм, аменорея и большие яичники) впервые был описан 70 лет назад, впоследствии он получил название синдрома Штейна–Левенталя, по фамилиям авторов. За последние годы эпонимическое обозначение синдрома сменилось на клинико-патогенетическое — синдром поликистозных яичников. При этом если раньше эта патология считалась достаточно редкой, то в настоящее время ее принято относить к разряду чрезвычайно распространенных и поэтому социально-значимых эндокринных болезней. Несмотря на высокую частоту данных заболеваний и многолетнюю историю их изучения, проблемы этиологии, патогенеза, лечения синдрома до конца не разрешены.
В последние годы появилось большое число исследований, посвященных инсулинорезистентности и СПКЯ. Регуляция стероидогенеза в яичниках происходит при участии инсулиноподобных факторов роста, что явилось основанием для определения концепции роли инсулинорезистентности в патогенезе СПКЯ. Инсулинорезистентность представляет собой важную черту СПКЯ, причем в большинстве случаев этот синдром характеризуется гиперинсулинемической инсулинорезистентностью. Многочисленные исследования, проведенные у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела или без нее, позволили установить, что у подавляющего большинства из них присутствуют гиперинсулинемия и инсулинорезистентность (M. Geffner, 1986; A. A. Dunaif, 2000). Причем установлено, что проявления инсулинорезистентности сохраняются у женщин с СПКЯ после удаления обоих яичников или подавления секреции андрогенов аналогами гонадотропинрилизинг-гормона (ГнРГ). У женщин с точечными мутациями в гене инсулинового рецептора, с которыми связано развитие гиперинсулинемической инсулинорезистентности, выявляют СПКЯ (J. Moller, 1988). Приведенные данные дают возможность заключить, что при СПКЯ инсулинорезистентность является причиной заболевания, а гиперандрогения — следствием этого нарушения, а также что гиперинсулинемия может играть ведущую роль в патогенезе СПКЯ. Большинство исследователей связывают гиперинсулинемию при СПКЯ с инсулинорезистентностью (G. M. Reaven et al. 1999; R. L. Rosenfield et al., 2001). В то же время не исключается возможность развития дисфункции β-клеток, что может сопровождаться гиперинсулинемией. Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину обнаруживается при СПКЯ в 2–3 раза чаще, чем в общей популяции.
У 2/3 больных с СПКЯ выявляется повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови за счет избыточной секреции и/или учащения выброса этого гормона в системный кровоток.
У 95% женщин с СПКЯ отмечается относительное повышение содержания ЛГ по отношению к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), что сопровождается повышением индекса соотношения ЛГ/ФСГ ≥2.
Многочисленные исследования, посвященные изучению влияния инсулина на уровни андрогенов, позволили установить, что в яичниках человека обнаружены рецепторы к инсулину, что, по-видимому, дает основание для предположения об участии инсулина в регуляции их функции. Проведенные in vitro исследования показали, что инсулин может прямо стимулировать продукцию андрогенов и так же, как и инсулиноподобный фактор роста-1, усиливать стимулированный ЛГ биосинтез андрогенов в тека-клетках яичников (J. Cara, 1990). Предполагается, что инсулин увеличивает продукцию андрогенов в яичниках путем стимуляции овариального цитохрома Р450с17, который, являясь бифункциональным ферментом, обладает 17-гидроксилазной и 17-, 20-лиазной активностью, играет ключевую роль в биосинтезе овариальных андрогенов. Инсулин влияет на состояние гиперандрогении не только напрямую, воздействуя на метаболизм яичниковых андрогенов, но и опосредованно, регулируя уровень циркулирующего сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ). Регуляция циркулирующих ССГ инсулином является важным дополнительным механизмом, посредством которого инсулин влияет на состояние гиперандрогении. Снижение концентрации ССГ является фактором риска развития сахарного диабета 2 типа как у женщин, так и у мужчин. Вышеизложенное дает основание предположить, что снижение уровня ССГ в крови может свидетельствовать о субклинической или ранней стадии легкой инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии даже у относительно здоровых женщин.
Одним из основных симптомов СПКЯ является ановуляция. В свете последних данных предполагается, что именно гиперинсулинемия обусловливает овуляторные нарушения у больных с СПКЯ. Инсулин оказывает стимулирующее влияние на стероидогенез в гранулезных клетках как нормальных, так и поликистозно измененных яичников и обладает либо синергическим, либо стимулирующим взаимодействием с ЛГ. Гиперинсулинемия влияет на преждевременную блокаду роста фолликулов, приводя к хронической ановуляции у женщин с СПКЯ, а взаимодействие инсулина с ЛГ является ключевым параметром этого процесса. Инсулин также может способствовать усилению ЛГ-индуцированной секреции андрогенов тека-клетками, чем и объясняется наличие клинически выраженной гиперандрогении у больных с ожирением и СПКЯ. Показано, что у больных с ожирением и СПКЯ имеется обратная корреляционная зависимость между инсулинорезистентностью и уровнем ЛГ, что также, возможно, свидетельствует о взаимосвязи этих двух факторов. В то же время современные методы антиандрогенного лечения эстроген-гестагенными препаратами, позволяющие уменьшить уровень андрогенов в крови, приводят лишь к частичному снижению инсулинорезистентности.
Возможно, у женщин с СПКЯ существует ген или комбинация генов, которые делают яичники женщин с СПКЯ более чувствительными к инсулину. Эти данные согласуются с результатами исследований in vitro, в ходе которых под влиянием инсулина секреция тестостерона тека-клетками яичников женщин с СПКЯ возрастала, а у здоровых женщин не изменялась (R. L. Barbieri, 1986). Кроме того, СПКЯ часто встречается у членов одной и той же семьи, что позволяет предположить участие наследственных факторов в этиологии синдрома, а также значительную генетическую детерминированность инсулиночувствительности у женщин с СПКЯ. Возможно, эта гипотеза может объяснить, почему не у всех женщин с ожирением и гиперинсулинемией развивается СПКЯ.
Диагноз СПКЯ допустимо ставить не только при наличии триады признаков (гирсутизм, нарушение менструального цикла, бесплодие), но и при наличии двух или более симптомов, характеризующих СПКЯ; при этом большое значение придается изменениям структуры яичников, выявленных с помощью УЗИ, например: сочетание гиперандрогении с морфологическими признаками овариального поликистоза яичников на фоне регулярных по ритму менструаций, но ановуляторных по незрелости фолликулов; или сочетание менструальной дисфункции с УЗ-признаками поликистоза яичников, но в отсутствие гиперандрогении; или, наконец, сочетание менструальной дисфункции с гиперандрогенией, но в отсутствие явных УЗ-признаков поликистоза яичников.
У женщин, принимавших пероральные контрацептивы, размеры яичников могут уменьшиться при сохранении их поликистозной структуры.
УЗИ позволяет прогнозировать фертильность у женщин с СПКЯ (ответная реакция яичников на стимуляцию кломифен-цитратом, риск синдрома гиперстимуляции яичников, принятие решения о зрелости яйцеклеток).
Из вышеприведенных данных следует, что существуют два варианта СПКЯ. Первый вариант наблюдается у женщин с нормальной массой тела и физиологическим уровнем инсулина в сыворотке крови и, как правило, имеет более тяжелое течение. При этой форме СПКЯ как консервативные, так и оперативные методы лечения малоэффективны. Второй вариант характерен для женщин с избыточной массой тела (при повышенном уровне инсулина в крови). Эта форма СПКЯ имеет менее тяжелое течение и лучше поддается консервативным методам коррекции. Следует отметить, что в последние годы появилось много работ, в которых приводятся результаты успешного лечения СПКЯ (М. Б. Анциферов и соавт., 2001; Г. Е. Чернуха и соавт., 2001; Р. А. Манушарова и Э. И. Черкезова, 2004; и др.).
Индивидуальный комплекс лечебных мероприятий для больных с СПКЯ разрабатывается с учетом наличия или отсутствия инсулинорезистентности. Для пациенток с нормальной массой тела без инсулинорезистентности и гиперинсулинизма назначаются антиандрогенные (ципротерон-ацетат (ЦПА), спиронолактон, дроспиренон, диеногест) ± эстроген-гестагенные препараты; для имеющих избыточную массу тела — сенситайзеры инсулина (метформин и глитазоны) в сочетании с препаратами, снижающими массу тела.
В настоящее время наиболее распространенным препаратом, оказывающим влияние на инсулинорезистентность, является метформина гидрохлорид. Метформин (сиофор, глюкофаж, метфогамма, багомет) завоевал популярность не только среди эндокринологов (как препарат, использующийся при лечении сахарного диабета 2 типа), но и у гинекологов-эндокринологов: именно с этого лекарственного средства началась терапия СПКЯ сенситайзерами инсулина (Н. Г. Мишиева и соавт., 2001; Е. А. Карпова, 2002). Данный препарат обладает сахароснижающим действием за счет утилизации глюкозы в мышечной ткани и блокады глюконеогенеза на уровне печени. Помимо этого, метформин снижает скорость абсорбции глюкозы в тонкой кишке и подавляет аппетит.
Результаты исследований, посвященных эффективности лечения женщин с СПКЯ, показали, что назначение терапии сроком на 3–6 мес приводило к снижению уровня инсулина как натощак, так и после стимуляции глюкозой. По данным некоторых зарубежных исследований (L. C. Morin-Papunen, R. M. Koivunen, C. Tomas et al., 1998), терапия метформином приводит к снижению концентрации лептина в крови у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела, что также может служить патогенетическим обоснованием к использованию данного препарата. Установлено, что у 60% женщин с СПКЯ, вне зависимости от исходной массы тела и при выраженном повышении уровня инсулина натощак, назначение метформина приводит к нормализации менструального цикла. При этом отмечается достоверное снижение массы тела, что нивелирует выраженность инсулинорезистентности.
Результаты проведенного исследования (Г. Е. Чернуха и соавт., 2001) подтвердили данные о том, что терапия метформином оказывает существенное влияние на показатели углеводного обмена. Это проявлялось значительным снижением тощакового иммунореактивного инсулина (ИРИ) и инсулиновых ответов на нагрузку глюкозой после 3 и 6 мес лечения, что, вероятно, связано с корригирующим воздействием препарата на чувствительность периферических тканей к инсулину. Количество больных с нетолерантностью к глюкозе (НТГ) сократилось почти в 2,5 раза. Уменьшение гиперинсулинемии и инсулинорезистентности при назначении метформина исследователи (B. Kolodziejczyk, A. Duleba, R. Spaczynski et al., 2000) связывают со снижением массы тела на фоне лечения, хотя многие авторы не выявили изменений массы тела при проведении данной формы терапии. Кроме того, установлено, что терапия метформином сопровождается повышением среднего уровня ССГ посредством снижения ингибирующего влияния ИРИ на его синтез в печени (J. Nestler, D. Jakubowicz, 1999; A. Taylor, 2000).
Терапия метформином не только способствует снижению гиперинсулинемии и нормализации гормональных показателей, но и позволяет регулировать менструальный цикл (Л. Г. Валуева и соавт., 2002). В целом лечение метформином, по данным указанных авторов, оказало положительное влияние на характер менструального цикла у 71,4% больных. Аналогичные данные приводят A. La Marca, G. Morgante, T. Paglia и соавторы (1999); G. Loverro, F. Lorusso, G. De Pergola и соавторы (2002).
Под нашим наблюдением находились 39 женщин в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст пациенток — 31,2 ± 0,91 лет) с СПКЯ. Средняя масса тела больных составила 81,6 ± 2,35 кг, средний показатель индекса массы тела (ИМТ) — 29,8. Избыточная масса тела отмечалась у 23 больных, выраженный гирсутизм — у 19 женщин (гирсутное число у последних составило 25 по шкале Farriman–Galway).
У 25 больных проводилась терапия метформином (сиофор), который назначался в дозе по 500 мг 3 раза в сутки в течение 6 мес. После 6-месячного курса лечения менструальный цикл стал регулярным у 21 больной. При этом до лечения овуляторный цикл не выявлялся ни у одной больной, а после 6 мес терапии метформином менструальный цикл стал овуляторным у 9 женщин с СПКЯ. Из них у пяти больных беременность наступила после 3 мес лечения и еще у двоих — через 6 мес терапии. Лечение метформином оказало положительное влияние не только на характер менструального цикла, но и на уровень гормонов. Так, к концу терапии отмечалось достоверное снижение содержания ЛГ при неизменных показателях ФСГ, что приводило к снижению соотношения ЛГ/ФСГ до 1,5. В целом эти изменения свидетельствуют о нормализации гонадотропной функции гипофиза и стероидпродуцирующей функции яичников. При исследовании уровня ИРИ в крови прошедших курс лечения больных было отмечено значительное снижение этого показателя после 3 и 6 мес лечения. Так, если тощаковая гиперинсулинемия ранее выявлялась у 15 больных, то после 6 мес терапии — лишь у 3 пациенток. Во время и после лечения снижение массы тела отмечалось у большинства женщин, средний ИМТ составлял 27 ± 0,5.
Полученные данные показали, что лечение метформином эффективно не только в отношении коррекции метаболических нарушений, но и в плане восстановления репродуктивной функции. Терапия метформином оказывает положительное влияние на показатели углеводного обмена, приводит к уменьшению частоты НТГ и снижению гиперинсулинемии, а также яичниковой гиперандрогенемии. Следовательно, при СПКЯ, протекающей с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, целесообразно в лечение больных включить метформин.
Лечение женщин с СПКЯ, не планирующих беременность. Если беременность в настоящий момент нежелательна, то при проведении лечения преследуются две основные цели: во-первых, лечение гирсутизма, акне, нарушений менструального цикла, а во-вторых, оценка и уменьшение факторов риска развития ассоциированных заболеваний (сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и т. д.). Для лечения гирсутизма применяются антиандрогенные препараты, которые делятся на стероидные и нестероидные. К последним относятся верошпирон, флутамид, финастерид и др.
Флутамид (флутамид, флутаплекс, флуцином) — нестероидный антиандроген, специфически блокирующий рецепторы андрогенов. Препарат применяется при лечении гирсутизма в дозе 250 мг 2 раза в день в течение 3–6 мес. При СПКЯ флутамид приводит к значительному уменьшению гирсутизма и очищению кожи лица и спины от акне (Р. А. Манушарова, Э. И. Черкезова, 2004). У некоторых женщин с СПКЯ препарат вызывает восстановление менструального цикла, приводит к снижению концентрации ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ. Флутамид не влияет на уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола (De Leo, 1988), но в то же время значительно снижает содержание тестостерона, андростендиона и дегидроэпиандростерона-сульфата. В связи с этим считается, что флутамид не только блокирует рецепторы андрогенов, но и влияет на синтез андрогенов в надпочечниках. При применении флутамида необходимо контролировать функцию печени, так как препарат обладает токсическим воздействием.
Спиронолактон (верошпирон, верошпилактон) — антагонист альдостерона, для лечения гирсутизма применяется в дозе 100–200 мг в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла. Курс лечения — от 6 до 24 мес и более. Верошпирон подавляет продукцию андрогенов в яичниках и тем самым оказывает антиандрогенный эффект, а также препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон. Побочное действие препарата — слабый диуретический эффект, изредка вялость и сонливость. При длительном приеме верошпирона (по 100–200 мг в день) отмечается уменьшение гирсутизма.
Финастерид (проскар, простерид, финанст) блокирует синтез 5a-редуктазы и тем самым подавляет превращение тестостерона в дигидротестостерон, который отвечает за рост волос в волосяных фолликулах. В клинической практике данный препарат применяется для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.
Механизм действия агонистов ГнРГ основан на блокаде гонадотропной функции гипофиза, а следовательно, ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках яичников. Из-за резкого снижения функции яичников у больных могут появиться симптомы климактерического синдрома. В связи с этим, а также ввиду дороговизны эти препараты для лечения гирсутизма применяются редко.
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) представляют собой наиболее изученную и широко используемую группу препаратов, некоторые из них также обладают антиандрогенным эффектом. От содержания гестагенного компонента КОК зависит их воздействие на процесс андрогенизации. В состав препаратов последнего поколения входят гестагены, способные вызывать регресс симптомов андрогенизации. Так, известно, что гестагены первого и второго поколения, содержащие производные нортестостерона, обладают достаточно выраженной андрогенной активностью. Гестагены последнего поколения, содержащие дезогестрел, норгестимат, отличаются минимальным андрогенным воздействием. КОК, содержащие дроспиренон, диеногест, хлормадинон, ЦПА, характеризуются антиандрогенным эффектом.
При применении КОК у больных с СПКЯ преследуются следующие цели: снижение синтеза гонадотропинов и андрогенов, торможение пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий, нормализация менструального цикла. Кроме того, за счет содержания в КОК эстрогенного компонента стимулируется продукция ССГ и снижается активность эндогенных андрогенов. Наиболее выраженным антиандрогенным эффектом среди КОК обладает препарат диане—35, который содержит 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ЦПА. При выраженной андрогенизации и отсутствии эффекта от монотерапии диане—35 рекомендуется дополнительно включать в терапию андрокур—10 или 50 (ЦПА), который назначается в первую фазу цикла с первого по 15-й день в течение 3–6 мес. Такая комбинированная терапия дает более быстрый и выраженный эффект. Механизм действия ЦПА включает замещение андрогенных рецепторов, снижение уровня 5α-редуктазы, подавление выброса гонадотропинов, тем самым достигается снижение синтеза половых стероидов в яичниках. Считается, что ЦПА приводит к снижению секреции АКТГ и опосредованно андрогенов яичниками и надпочечниками.
К антиандрогенным препаратам последнего поколения относится жанин, в состав которого входит гестаген диеногест. Как показали исследования, через 6 мес приема препарата уровень тестостерона снижался на 43%, а ССГ повышался на 28% (С. И. Роговская). По данным А. А. Пищулина (2003), применение диане-35 при СПКЯ приводит к снижению уровней общего и свободного тестостерона, содержания ЛГ в крови и соотношения ЛГ/ФСГ, уменьшению объема яичников, а также заметному торможению роста волос и акне.
Лечение женщин, планирующих беременность. В этом случае при наличии инсулинорезистентности лечение начинается с назначения сенситайзеров инсулина. Отсутствие эффекта является показанием для комбинированной консервативной терапии, включающей применение антиандрогенов и стимуляторов овуляции. Индукция овуляции проводится кломифен-цитратом. Применяются также кломид, клостилбегит. Препарат, использующийся для индукции овуляции с 1961 г., является производным нестероидных синтетических эстрогенов. Кломифен-цитрат обладает слабыми эстрогенными и выраженными антиэстрогенными свойствами, способен замещать ядерные рецепторы к эстрогенам значительно дольше, чем эстрадиол, вызывая по механизму обратной связи усиление секреции ГнРГ, опосредуя свое действие не через яичники, а через гипоталамус. Женщинам, которые не реагируют на монотерапию кломифен-цитратом, назначается человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ) в сочетании с кломифен-цитратом. Овуляторная доза ЧХГ для препаратов мочевого происхождения составляет 10 000 ЕД, внутримышечно, рекомбинантного ЧХГ — 250 мкг (6500 МЕ), подкожно, который вводится при диаметре фолликула не менее 16–19 мм. Преждевременное применение ЧХГ (до полного созревания фолликула) может привести к преждевременной лютеинизации и, как следствие, к атрезии фолликула. Препараты гонадотропинов, использующиеся в настоящее время, содержат ЛГ и ФСГ, выделенные из мочи постменопаузальных женщин или полученные методами генной инженерии: гонал-Ф содержит 75 МЕ (5,5 мкг) фоллитропина альфа; луверис — 75 МЕ лутропина альфа; в состав прегнила входит хорионический гонадотропин (аналогичный человеческому ЛГ); овитрель содержит 250 мкг (6500 МЕ) хориогонадотропина альфа; пурегон — 50 и 100 МЕ фоллитропина бета.
При неэффективности консервативной терапии показано оперативное лечение. Если раньше операции на яичниках проводились путем лапаротомии и сопровождались развитием спаечного процесса, то в настоящее время применяются эндоскопические методы (лапароскопия) с электрокаутеризацией поликистозных яичников. Эффективность оперативного лечения СПКЯ наиболее высока по сравнению с другими методами лечения. Метод приводит к восстановлению менструального цикла у 95% и устранению бесплодия у 87% женщин (Р. А. Манушарова, Р. Г. Чарекишвили, 2003). Положительный эффект оперативного лечения СПКЯ связывают с нормализацией функции гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы (А. А. Пищулин), что сопровождается снижением уровня общего тестостерона, нормализацией уровня ЛГ в крови и соотношения ЛГ/ФСГ.
Р. А. Манушарова, доктор медицинских наук, профессор
Э. И. Черкезова, кандидат медицинских наук
РМАПО, Клиника андрологии, Москва