Hauser А. R., Sriram P. Postgrad Med 2005;117(1):41-8
Грамотрицательная бактерия P. aeruginosa может инфицировать многие органы и ткани (см. таблицу 1). Это возбудитель, чаще всего высеиваемый у пациентов, госпитализированных более 1 недели назад. Поскольку синегнойная палочка поражает в первую очередь пациентов с нарушенным физическим барьером против инвазии бактерий (наличие ожогов, внутривенного, мочевого или диализного катетера, эндотрахеальной трубки) или иммунодефицитом (неонатальный период, наличие муковисцидоза, СПИДа, нейтропении, дефицита комплемента, гипогаммаглобулинемии и ятрогенной иммуносупрессии), она считается оппортунистическим патогеном.
Таблица 1. Роль P. aeruginosa как возбудителя гнойных процессов (CDC, США, 1990–1996 гг.)
Более чем в половине случаев данная бактерия синтезирует зелено-голубой пигмент пиоцианин. Часто Pseudomonas обусловливает характерный сладковатый запах. Синегнойная палочка способна расщеплять большое количество химических соединений и поэтому часто инфицирует внутривенные растворы, больничное оборудование и даже дезинфекционные растворы. Это вызывает эпидемии, при которых многие пациенты инфицируются одним и тем же штаммом, первично происходящим из одного источника.
Даже при отсутствии такой эпидемии P. aeruginosa часто становится причиной нозокомиальной инфекции. На госпитализированных больных воздействуют многочисленные противомикробные средства, благодаря первичной и приобретенной резистентности к которым данный микроорганизм обладает селективными преимуществами над другими с точки зрения колонизации и последующего развития инфекции. Кроме того, в связи с полирезистентностью синегнойная палочка часто представляет собой дилемму относительно лечебной тактики. Инфекции, вызванные P. aeruginosa, зачастую сопровождаются осложнениями и могут представлять опасность для жизни.
Бактериемия, обусловленная P. aeruginosa, в основном возникает при злокачественных заболеваниях, химиотерапии, СПИДе, дефиците иммуноглобулинов, диффузном дерматите, сепсисе при ожогах, сахарном диабете и состоянии после трансплантации органов. К факторам риска инфицирования костей относятся: инъекционная наркомания, сахарный диабет, поражение периферических сосудов, ревматоидный артрит, пожилой возраст или хронические декомпенсированные заболевания, состояние после операции или проникающей травмы. Риск развития инфекции ЖКТ наиболее высок у новорожденных, а также у детей в целом, у лиц с нейтропенией или гематологическими злокачественными заболеваниями. Риск заболевания эндокардитом среди инъекционных наркоманов намного выше, чем у больных с ревматизмом или искусственными клапанами сердца.
Таблица 2. Типичная локализация синегнойной инфекции при определенных заболеваниях и клинических ситуациях (по S. Qarah, B. А. Cunha)
Против P. aeruginosa активны отдельные антибиотики, включая несколько β-лактамных (табл. 3). Для лечения инфекций, обусловленных данным микроорганизмом, часто применяются пенициллины с расширенным спектром действия — пиперациллин натрия и двунатриевый тикарциллин. При данной инфекции тикарциллин менее эффективен, чем пиперациллин. Следует отметить, что сочетание указанных антибиотиков с ингибиторами β-лактамов — тазобактамом натрия или клавуланатом калия — повышает их эффективность лишь незначительно. Поэтому для успешного лечения тяжелых инфекций, обусловленных P. aeruginosa, следует применять комбинацию пиперациллина с тазобактамом (Тазоцин, Lederle Laboratories) в более высоких дозах, чем обычно. Хотя большинство цефалоспоринов не эффективны против P. aeruginosa, цефтазидим (Фортум, GlaxoSmithKline) — препарат третьего поколения — и гидрохлорид цефепима (Максипим, BMS) — препарат четвертого поколения — характеризуются высокой и практически аналогичной эффективностью. Антибиотик класса монобактамов азтреонам (Азактам, BMS) можно назначать пациентам с аллергической реакцией немедленного типа на пенициллины. Из карбапенемов меропенем (Меронем, AstraZeneka) несколько активнее против P. aeruginosa, чем имипинем с циластином (Тиенам, MSD).
Таблица 3. Антибиотики, обычно использующиеся для лечения синегнойной инфекции
Антибиотик
Класс препарата
Традиционные дозы*
Пенициллин расширенного спектра действия
Динатриевая соль тикарциллина
Пенициллин расширенного спектра действия
Пиперациллин с тазобактамом натрия (Тазоцин)
β-лактамный антибиотик + ингибитор β-лактамазы
Тикарциллин с клавуланатом калия (Тиментин)
β-лактамный антибиотик + ингибитор β-лактамазы
500–1000 мг каждые 6 ч.
400 мг каждые 8 ч. в/в;
750 мг каждые 12 ч. реr os
5–7 мг/кг в день или
5–7 мг/кг в день или
15 мг/кг в день или
7,5 мг/кг каждые 8–12 ч.
* Антибиотики вводятся внутривенно, если нет особых примечаний; указанные дозы назначаются при условии нормальной функции почек.
Преимущество представителей класса фторхинолонов ципрофлоксацина, левофлоксацина и гатифлоксацина заключается в том, что их можно вводить как внутривенно, так и реr os, благодаря чему возможно амбулаторное лечение с помощью упомянутых препаратов. Среди перечисленных антибиотиков наиболее эффективным против P. aeruginosa является ципрофлоксацин.
Представители аминогликозидов гентамицин, тобрамицин и амикацин были краеугольным камнем лечения синегнойной инфекции. Среди них наиболее активным in vitro является тобрамицин. Однако аминогликозиды имеют несколько ограничений: они плохо проникают в легкие и секрет бронхолегочного дерева и не действуют в кислой среде. Поэтому понятно, почему данные препараты в режиме монотерапии бывают недостаточно эффективными для лечения некоторых тяжелых форм синегнойной инфекции. К тому же они часто вызывают серьезные побочные реакции, такие как нефротоксичность и ототоксичность.
P. aeruginosa склонна развивать резистентность практически к любому антибактериальному препарату (табл. 4). Резистентность проявляется на трех уровнях: первичном, приобретенном и во время лечения. При выборе антибиотика для лечения больных, инфицированных P. aeruginosa, следует учитывать все виды резистентности.
Таблица 4. Чувствительность P. aeruginosa к некоторым антибиотикам (%)
Исследование
Год и популяция больных
Пиперациллин
Пиперациллин / тазобактам
Цефтазидим
Цефепим
Азтреонам
Имипенем
Меропенем
Ципрофлоксацин
Амикацин
Тобрамицин
Гентамицин
1999; США, амбулаторные и госпитальные больные
1999; Европа, амбулаторные и госпитальные больные
1992; клиническая больница на 500 коек
1986-1993; больницы Великобритании
Примечания. ОИТ — отделение интенсивной терапии; н/д — нет данных.
*Данные касаются микроорганизмов с чувствительностью к антибиотику высокой и средней степени.
В целом природная чувствительность P. aeruginosa ко многим антибиотикам, таким как ампициллин, большинство цефалоспоринов и макролиды, ниже, чем чувствительность других грамотрицательных бацилл, благодаря наличию относительно непроницаемой наружной клеточной стенки и способности к активному транспорту некоторых антибиотиков из клетки, что предотвращает их накопление. P. aeruginosa также содержит β-лактамазу, которая способна разрушать многие β-лактамные антибиотики.
Синегнойная палочка может расти организованными колониями на поверхности инородных тел организма (например, катетеры), образуя биопленки, в результате чего резистентность некоторых бактерий к антибиотикам повышается, если сравнивать с их ростом в форме планктона (суспензия в жидкости).
В результате мутаций или получения экзогенного генетического материала у P. aeruginosa может развиваться резистентность к любому антипсевдомонадному антибиотику. Например, β-лактамаза типа AmpC способна разрушать β-лактамные антибиотики, такие как пиперациллин и цефтазидим. Кстати, ингибиторы β-лактамаз — тазобактам, сульбактам натрия и клавуланат — не действуют на лактамазу типа AmpC. Механизмы резистентности к различным представителям класса аминогликозидов могут отличаться, поэтому резистентность к гентамицину и тобрамицину зачастую не сопровождается устойчивостью к амикацину.
Согласно недавним исследованиям, в настоящее время прослеживается две опасные тенденции: с годами чувствительность синегнойной палочки к антибиотикам снижается, в особенности это касается пиперациллина, цефтазидима, имипенема и ципрофлоксацина; во-вторых, более 10% высеянных бактерий неадекватно реагируют на большинство антибиотиков, назначающихся, как правило, эмпирически для монотерапии. Так, чувствительность P. aeruginosa, высеянной от больных, лечившихся в отделениях интенсивной терапии США, к ципрофлоксацину снизилась с 89% в 1990–1993 гг. до 68% в 2000 году (Neuhauser M. M. et al., 2003).
Развитие резистентности во время лечения
Даже при назначении антибиотиков согласно результатам антибиотикограммы результат лечения не обязательно будет успешным. К сожалению, P. aeruginosa может приобретать резистентность к антибиотикам во время лечения в результате мутаций, изменяющих пенетрацию или активность антибиотика. Под воздействием антибиотика, попавшего в инфицированную ткань, происходит естественный отбор бактерий с полезными мутациями, в конце концов данные микроорганизмы начинают составлять большинство популяции.
К антибиотикам, для снижения эффективности которых достаточно одной бактериальной мутации, резистентность чаще всего развивается во время лечения. К ним относятся имипенем и фторхинолоны. Например, антибиотикорезистентность развилась у 25–50% пациентов, инфицированных P. aeruginosa, получавших монотерапию тиенамом, и у 33–58% больных, лечившихся только ципрофлоксацином.
Оптимальный подход к лечению тяжелых инфекций, вызванных P. aeruginosa, заключается в назначении эмпирической антибиотикотерапии до получения результатов посева с последующей коррекцией.
Если существует подозрение или подтверждено, что возбудителем тяжелой инфекции является P. aeruginosa, а результаты анализа на чувствительность к антибиотикам еще не получены, следует эмпирически назначить антибиотики, обеспечивающие максимальный лечебный эффект. Последствия отсрочки лечения даже на 2–3 дня могут быть катастрофическими. Учитывая относительно частые случаи резистентности, желательно назначить комбинацию двух антибиотиков.
Выбор антибиотиков зависит от регионарного преобладания резистентности и антибиотикотерапии в анамнезе. Предыдущее лечение Тиенамом, ципрофлоксацином, пиперациллином или цефтазидимом повышает вероятность того, что штамм синегнойной палочки у пациента уже резистентен к данным препаратам. Независимо от того, какой антибиотик назначен, его следует применять в максимальных дозах для повышения активности.
Изменение лечебной стратегии
Как поступить после получения результата антибиотикограммы: применять комбинированное лечение двумя препаратами или будет достаточно монотерапии одним антибиотиком? В данной ситуации комбинированное лечение имеет два преимущества: синергизм препаратов и профилактика резистентности.
Исследования іn vitro доказывают, что определенные комбинации антибиотиков могут синергически уничтожать P. aeruginosa. К антибиотикам-синергистам относятся: (1) антипсевдомонадные β-лактамы (например, пиперациллин, цефтазидим, цефепим, имипенем, меропенем или азтреонам) с аминогликозидом; (2) антипсевдомонадные пенициллины широкого спектра действия с фторхинолоном. Кстати, некоторые данные свидетельствуют, что при одновременном применении два β-лактама могут проявлять антагонизм, то есть эффект будет хуже, нежели при действии каждого из них по отдельности. В качестве примера можно привести комбинацию имипенема с пиперациллином: имипенем является мощным индуктором хромосомной β-лактамазы типа AmpC, однако данный антибиотик устойчив к разрушающему воздействию лактамазы; с другой стороны, пиперациллин не является индуктором β-лактамазы, тем не менее быстро разрушается β-лактамазой в высокой концентрации. При комбинации двух упомянутых β-лактамов имипенем индуцирует синтез β-лактамазы типа AmpC, разрушающей пиперациллин.
Основание для применения одновременно двух антибиотиков для профилактики резистентности заключается в том, что мутировавшие бактерии, у которых появились гены резистентности к одному антибиотику, будут быстро уничтожены другим до того, как успеет развиться резистентность и к нему. Однако эффективность комбинации антибиотиков для профилактики резистентности у людей остается спорной. Например, во время исследования Carmeli В. et al. (1999) 271 больных, инфицированных P. aeruginosa, выяснилось, что комбинированное лечение не приводило к снижению частоты развития резистентности.
С другой стороны, Jacobson K. L. et al. (1995) во время проспективого контролированного исследования больных, инфицированных P. aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter или Serratia marcescens, установили, что при комбинированном лечении цефалоспорином расширенного спектра с аминогликозидом резистентность развивалась реже, чем на фоне монотерапии одним цефалоспорином расширенного спектра действия.
Эффективность комбинированного лечения
Существуют ли клинические данные, доказывающие лучшие результаты лечения тяжелых инфекций, вызванных P. аeruginosa, при использовании комбинации двух антибиотиков? В поддержку комбинированного лечения чаще всего упоминается проспективное многоцентровое исследование Hilf M. et al. (1989), анализирующее результаты комбинированного лечения 200 больных с четко установленной бактериемией, обусловленной P. aeruginosa. Смертность при лечении двумя антибиотиками составляла 27%, тогда как при монотерапии — 47% (P = 0,023). Основные недостатки данного исследования: оно не являлось рандомизированным, а 37 (86%) из 43 пациентов в группе монотерапии получали только аминогликозид — такое лечение не было оптимальным.
Недавно Chamot E. et al. (2003) сообщили о 4-кратном снижении смертности у больных с бактериемией, обусловленной P. aeruginosa, которым было назначено комбинированное лечение, по сравнению с адекватной монотерапией, при условии, что лечение начиналось на протяжении суток после забора крови для посева на стерильность. Если же лечение начиналось после получения результатов антибиотикограммы, существенной разности в показателях смертности не прослеживалось. В отличие от приведенных данных, во время других двух исследований (Vidal F. et al., 1996 и Leibovici L. et al., 1997) с помощью комбинированного лечения не удалось достичь лучших результатов. Таким образом, существующие клинические данные, касающиеся комбинированного лечения больных с тяжелыми инфекциями, вызванными P. aeruginosa, неоднозначны.
Полирезистентными считаются штаммы P. aeruginosa, устойчивые к пиперациллину, цефтазидиму, имипенему, гентамицину и ципрофлоксацину. В Европе и Латинской Америке количество таких штаммов достигает 3,6–7,7%.
Учитывая тот факт, что сегодня исследуется недостаточно новых антипсевдомонадных препаратов, врачам придется обратиться к старым средствам, таким как коллистин 1 (колистиметат натрия), или по-новому применять обычные антибиотики. Хотя колистиметат вызывает значительные побочные реакции (в основном нефротоксичность, нейротоксичность и нейромышечную блокаду), он эффективен против большинства полирезистентных штаммов и успешно применялся для лечения инфекций, вызванных данными микроорганизмами. Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 2,5–5,0 мг/кг/день, а максимальная — 300 мг.
1 Полипептидный антибиотик полимиксиновой группы. (Прим. перев.)
Также можно применять способы введения антибиотиков, благодаря которым достигается высокая концентрация препарата в зоне инфекции (например, аэрозоли аминогликозидов или колистиметата для лечения пневмонии). В определенных случаях для дренирования гнойного очага необходимо хирургическое вмешательство.
Прогноз зависит от локализации очага инфекции. При бактериемии, септицемии, менингите, сепсисе при ожогах и инфекциях глаз он неблагоприятен.
Таблица 5. Факторы, связанные с неблагоприятным прогнозом у больных с септицемией или бактериемией
Таблица 6. Факторы, связанные с неблагоприятным прогнозом у больных с инфекцией сердечно-сосудистой системы
Несмотря на то, что многие аспекты лечения тяжелых инфекций, вызванных P. aeruginosa, остаются спорными, можно предложить несколько рекомендаций:
При подготовке статьи использовались также следующие материалы:
Синегнойная палочка
Знакомьтесь с героиней нашего сегодняшнего повествования – синегнойной палочкой или Pseudomonasaeruginosa (P.aeruginosa).
Автор: врач-клинический фармаколог Трубачева Е.С.
Знакомьтесь с героиней нашего сегодняшнего повествования – синегнойной палочкой или Pseudomonasaeruginosa (P.aeruginosa).
И, воспользовавшись ситуацией, мы поговорим о микробиологической безопасности лечебных учреждений, ведь именно этот возбудитель до сих является одним из лидеров внутрибольничных инфекций, особенно в условиях реанимационных, хирургических, онкологических и ожоговых отделений, и, казалось бы, эта проблема не решаемая. О том, как победить этого зверя-убийцу и не разорится, мы сегодня и поговорим.
Те, кого интересуют исключительно вопросы лечения, а по сути, заметания проблемы под ковер, так как одними антибиотиками синегнойку не удалось победить никому, могут перейти сразу к статье «Антисинегнойные препараты».
Микробиологические аспекты
Pseudomonasaeruginosa – это аэробная грамотрицательная палочка, с одним или двумя полярно расположенными жгутиками, которая может расти и размножаться и в анаэробных условиях.
Это один из немногих возбудителей, который угадывается в прямом смысле носом – инфицированная рана издает совершенно неповторимое амбрэ, которое не перепутаешь ни с чем, если услышал хотя бы один раз. Причем больной обнаруживается в прямом смысле по запаху от двери не то, что палаты, а от входа в лечебное отделение. Для тех, кто пока ни разу не сталкивался, – он слышится как запах сладкой карамели с аммиаком, вызывающий отчетливые рвотные позывы (хотя последнее строго индивидуально). Некоторые ощущают его как аромат жасмина в аммиаке. Запах очень специфический и способен играть серьезную диагностическую роль, а уж если к нему в дополнение идут сине-зеленые повязки, и это не вылитый ранее флакон зеленки, то перед вами на 99,9% рана, инфицированная P.aeruginosa. Согласитесь, это важно, особенно в условиях как недостатка микробиологических лабораторий, так и широкого распространения возбудителя в стационарах.
В природе синегнойная палочка обитает в почве и воде, при этом она непривередлива в плане питательных веществ (в дистиллированной воде растет и размножается до 2,5 месяцев, хотя и снижает свою активность в десять раз). Поэтому идеальной средой ее обитания будет та локализация в организме, где темно, тепло и сыро, а именно – раны, нижние дыхательные пути, мочевыводящие пути и все те полости, в которые можно установить катетеры. Конечно, самостоятельно палочка туда не заползет, у нее нет ножек, зато мы – медицинский персонал, не соблюдая правила обработки рук и имея единственного больного в отделении, к концу смены обсеменим всех, особенно если в ординаторских и сестринских используются общие, а не одноразовые бумажные, полотенца.
P.aeruginosa очень любит, когда вокруг нее тепло (30 – 37 0 С), темно и сыро. Соответственно, самое чистое время года с точки зрения риска принести дикую уличную палочку в стационар – это зима. И если зимой в вашем на 100% чистом стационаре с внутренним микробиологическим контролем вдруг пациент, простите, завонял – ищите любителя-огородника с рассадой на подоконнике. Достаточно такому садоводу-огороднику один раз по приходу на работу не отмыть правильно руки и пойти на перевязку – больной с синегнойной (или ацинетобактерной, а то и вообще микст) инфекцией на ровном месте будет обеспечен. А если все остальные так же правильно не помыли руки или вытерлись общим полотенцем – чистый стационар очень быстро станет стационаром с синегнойкой.
Почему же P.aeruginosa так полюбила больницы? Да потому что здесь, в отличие от дикой среды обитания, для нее созданы идеальные условия, как в плане климата и питательных веществ, так и в плане окружения – зверю практически не требуется бороться за свое выживание с другой микрофлорой, фактически всегда за счет своих свойств синегнойка получает селективное преимущество перед другими возбудителями, которых успешно травят антисептиками, антибиотиками, заключительной дезинфекцией и УФ-излучением, оставляя сегодняшней героине расчищенную от конкурентов территорию.
Где же в стационаре создаются условия для размножения и распространения инфекции? Для этого необходимо знать следующие свойства P.aeruginosa:
Таким образом, исходя из вышесказанного, любимыми местами обитания в стационарах являются все то, что создает оптимальную для обитания теплую и влажную среду, а именно:
То есть любимыми отделениями для обитания в стационаре будут ожоговые и хирургические (практически все, а не только гнойная хирургия и травматология), отделения реанимации и интенсивной терапии и хирургический блок. Особняком стоят пульмонологические отделения с пациентами с муковисцидозом и онкологические стационары. При этом синегнойка может оказаться совершенно в любом отделении, переехав туда на руках медицинского персонала и разбежавшись по больным уже через тамошнее общее полотенце. Поэтому первый и главный шаг на пути борьбы с распространением синегнойной инфекции – это наши руки, точнее, правильная их обработка. После КАЖДОГО пациента. И не протирание полотенчиком на обходе, а полноценное мытье, после которого хотя бы самому себе можно сказать, что уж ты-то точно сделал все, что было возможно.
Клинические аспекты
Какие пациенты более всего чувствительны к P.aeruginosa и когда вообще ждать именно ее:
Какую патологию чаще всего вызывает (а лучше сказать, осложняет)P.aeruginosa
То есть почти любая область поражения и это говорит нам о крайней необходимости микробиологической диагностики, так как почти точно такой же набор может вызвать нозокомиальный золотистый стафилококк или ацинетобактер.
Эпидемиологические аспекты
Как уже выше было неоднократно сказано – P.aeruginosa умеет поражать практически все, до чего сможет добраться, а уж убивать, да в своих нозокомиальных формах, когда из биопленок вылупились и распространились супермутанты, тем более. Вопрос в том, что делать, ведь ситуация кажется безнадежной. Но это не так.
Вылечить больных мы, конечно, можем, но только в том случае, если перед нами дикая и непуганая P.aeruginosa с улицы. Если случилось так, что в вашем стационаре она живет годами и смогла инфицировать пациента (а сама она не может, ее надо донести на чьих-то медицинских руках или до пациента, или до аппарата, который используется у этого пациента), то тут фармакология почти бессильна, так как внутрибольничные палочки умеют разрушать все до одного антибиотика, имеющегося на рынке, а новых уже лет 10 не было, и неизвестно когда будут, если вообще будут. Поэтому единственным барьером встает эпидемиологический надзор. Причем синегнойку, в отличие от фекальной микрофлоры, из стационара выбить можно полностью, так как в норме она не является элементом нормальной микрофлоры человека, как та же кишечная палочка, клебсиелла или энтерококки, то есть в людях в норме она не живет.
Почему в этой статье нет антибиотикограмм устойчивых форм? Ответ до банальности прост – автор долгое время проработала в стационаре, свободном от синегнойки. Это достижимо, и от P.aeruginosa можно освободится даже в самом запущенном случае, что не будет стоить колоссальных денег, при том, что в перспективе высвобождаются действительно серьезные средства, которые ежегодно тратятся на тушение пожара антибиотиками, что в случае внутрибольничных инфекций равноценно тушению бензином. Для достижения полного антисинегнойного эффекта необходимо:
Простая манипуляция в виде правильного мытья рук позволяет на 99,9% снизить риск внутрибольничного заражения синегнойной инфекцией. Остальное сделают мероприятия в рамках Федеральных клинических рекомендаций Минздрава «Эпидемиология и профилактика синегнойной инфекции», по которым должна работать эпидемиологическая служба.
Хотелось бы отдельно напомнить, что P.aeruginosa, точнее, пациент с оной, может быть и на приеме в поликлинике – у отоларинголога, поковырявшись гвоздиком в ухе, у офтальмолога, у гинеколога, травматолога и, конечно, у хирурга. На мысль о возбудителе натолкнут непередаваемый аромат, издаваемый раной, высокая скорость развития гнойно-воспалительного процесса («Доктор, еще вчера ничего не было») и анамнез в виде контакта раны с предметом, покрытым почвой, или нанесения раны подобным предметом. И после подобного пациента необходимо вспомнить о всех правилах асептики и антисептики, чтобы следующий пациент не оказался безвинно инфицированным.
В заключении хотелось бы отметить еще раз – данная статья не про то, как победить синегнойку голыми руками антибиотиками. Этого еще пока никому не удавалось, так как проблема не в одном больном с диким возбудителем. От антибиотиков в этом деле зависит процента два в лучшем случае (приблизительно столько диких форм к вам может прийти за год). Проблема носит глубокий системный характер, и без усилий по освобождению всего стационара от P.aeruginosa, использование только и исключительно антибиотиков на каждый случай, особенно внутрибольничного инфицирования, будет сизифовым трудом с соответствующим печальным результатом.
.jpg)
