Синдром цельвегера что это такое
Синдром Цельвегера (цереброгепаторенальный синдром). Это редкое заболевание с летальным исходом передается по аутосомно-рецессивному типу. Синдром Цельвегера служит прототипом группы пероксисомных заболеваний, имеющих сходные клинические проявления и биохимические нарушения. У младенцев с синдромом Цельвегера дизморфия лица, включая выпуклость в лобной области и крупный передний родничок. Затылок уплощен, характерны аномалии ушных раковин. Как правило, выявляются готическое нёбо, чрезмерное развитие кожных складок шеи, выраженная мышечная гипотония и арефлексия.
При офтальмологическом исследовании — нистагмоидные движения глаз при зрительном слежении, билатеральная катаракта и атрофия дисков зрительных нервов. Генерализованные эпилептические приступы проявляются в раннем возрасте и сочетаются с тяжелой глобальной задержкой развития, выраженным двусторонним снижением слуха. Причиной тяжелых неврологических нарушений служит остановка миграции нейробластов на ранних этапах развития, приводящая к церебральной пахигирии и нейрональной гетеротопии. Гепатомегалия возникает вскоре после рождения, часто сочетается с длительной желтухой новорожденных в анамнезе. Летальный исход чаще наступает на первом году жизни.
Нейродегенеративные заболевания у детей
Нейродегенеративные заболевания с дебютом в детском возрасте включают в себя большую гетерогенную группу заболеваний, в основе которых лежат специфические генетические или биохимические нарушения, хронические вирусные инфекции, а также значительную группу состояний неизвестной этиологии. В прошлом при подозрении на нейродегенеративное заболевание в детском возрасте проводилась биопсия мозга и прямой кишки, однако в связи с прогрессом в развитии современных методов нейровизуализации и специфических биохимических молекулярно-диагностических тестов, необходимость в применении этих инвазивных диагностических методов стала возникать редко.
Наиболее важными компонентами обследования остаются тщательно собранный анамнез и физи-кальное обследование. Отличительная особенность нейродегенеративного заболевания — прогрессирующее нарушение функций нервной системы с потерей речи, зрения, слуха, двигательной функции, часто в сочетании с эпилептическими приступами, нарушением питания и снижением интеллекта. Возраст пациента в дебюте болезни, скорость прогрессирования и основные неврологические проявления определяют преимущественное поражение белого или серого вещества мозга.
В первом случае на ранней стадии заболевания появляются признаки поражения пирамидных путей, при поражении серого вещества — выражены эпилептические приступы, снижение интеллекта и нарушение зрения. Точно собранный анамнез подтверждает регрессию приобретенных навыков, неврологическое исследование позволяет локализовать патологический процесс в нервной системе. Хотя нейродегенеративные заболевания, как правило, заканчиваются летальным исходом и терапия обычно неэффективна, правильная диагностика имеет большое значение для генетического консультирования и применения профилактических стратегий.
Трансплантация костного мозга и другие методы клеточной и генной терапии получают распространение, как методы, предотвращающие прогрессирование заболевания у пациентов, находящихся на пресимптомной стадии. Для всех заболеваний, при которых известен специфический ферментный дефект, разработана пренатальная диагностика (амниоцентез или биопсия ворсин хориона). Во многих случаях с помощью ферментного анализа можно выявить носителей заболевания.
Наследственные нейродегенеративные заболевания включают сфинголипидозы, нейрональный цероидлипофусциноз, АЛД и сиалидоз. Сфинголипидозы характеризуются внутриклеточным накоплением нормальных липидных компонентов клеточной мембраны в результате нарушения их катаболизма. Сфинголипидозы подразделяются на шесть категорий: болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше, GM1-ганглиозидоз, GМ2-ганглиозидоз, болезнь Краббе и метахроматическая лейкодистрофия.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Синдром Цельвегера
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Синдром Цельвегера является довольно тяжелым наследственным заболеванием.
Среди врачей также носит название цереброгепаторенальный синдром. Главной причиной болезни считается нехватка пероксисом в тканях организма.
Причины синдрома Цельвегера
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]
Патогенез
Синдром Цельвегера является довольно редким заболеванием. Оно является прототипом пероксисомных болезней, которые проявляются с одинаковыми или похожими симптомами и нарушениями в биохимическом плане. У детей, которые болеют на синдром Цельвегера, заметна дизморфия лицевых костей: в лобной области появляется сильная выпуклость, а передний родничок отличается слишком большим размером. Ушные раковины часто развиваются аномально, а затылок слишком уплощенный. На шее развивается много складок кожи, небо – готическое, сильно заметная арефлексия и гипотония мышц.
[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]
Симптомы синдрома Цельвегера
Основными патогномоничными симптомами данного заболевания можно выделить такие:
Первые признаки
Болезнь начинает развиваться еще в неонатальном периоде. Первые признаки синдрома Цельвегера проявляются уже с самого рождения. Во-первых, вес новорожденного, больного на данную тяжелую болезнь, не превышает 2500 грамм. Строение лица довольно характерно для заболевания и отличается дисморфизмом. Все больные страдают на нарушение развития головного мозга. Могут проявляться пороки сердца и наружных половых органов.
[28], [29], [30], [31], [32]
Осложнения и последствия
К сожалению, последствия синдрома Цельвегера являются неутешительными. Во-первых, данная болезнь является причиной развития многих других довольно тяжелых заболеваний. Практически с первых же дней жизни младенцы болеют на желтуху, у них проявляются различные пороки и аномалии. Очень часто врачи замечают у пациентов гидроцефалию, лизэнцефалию и полимикрогирию. На данный момент последствия синдрома Цельвегера являются смертельными.
[33], [34]
Осложнения
Синдром Цельвегера получил свое название по имени его первооткрывателя, американского педиатра. Заболевание имеет летальный исход в очень раннем возрасте. Самыми сложными осложнениями синдрома Цельвегера можно назвать задержку в психосоматическом развитии, нарушение роста, гипотонию мышц, развитие глаукомы и катаракты, долихоцефалию, различные поражения почек и печени, аномалии сердца, легких и половых органов. Все эти аномалии являются несовместимыми с жизнью.
[35], [36], [37], [38], [39]
Диагностика синдрома Цельвегера
Предположение на синдром Цельвегера можно поставить после обычного физического осмотра врачом. Но подтвердить серьезный диагноз можно только после проведения полноценного биохимического анализа. Стоит понимать, что биогенез пероксисом нарушается у больных на синдром Цельвегера из-за мутаций в одном из тринадцати известных генов (PEX). Именно они кодируют пероксисомы. Если хотя бы в одном из этих генов проявляется мутация, то это приводит к аномалии биогенеза пероксисом.
[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]
Анализы
Как уже говорилось выше, чтобы подтвердить страшное заболевание необходимо провести биохимический анализ. Если при анализе уровня жирных кислот с довольно длинной цепочкой обнаруживают нарушения в метаболизме пероксисомальной жирной кислоты и, при этом, существует ее повышенная концентрация в плазме, можно говорить о развитии синдрома Цельвегера. При этом количество плазмогенов (С18 и С16) в эритроцитных мембранах пониженное, а пинеколиновая кислота повышенная. Чтобы удостовериться в диагнозе иногда врач может порекомендовать пройти еще один анализ: последовательности тринадцати генов PEX.
[50], [51]
Инструментальная диагностика
Чтобы обнаружить перисильвиарную полимикрогирию, а также некоторые другие пороки развития головного мозга при синдроме Цельвегера иногда используют МРТ (магнитно-резонансную томографию). Этот томографический метод позволяет без проблем исследовать внутренние органы и ткани с помощью ядерного магнитного резонанса. Благодаря такому методу можно увидеть, какие именно нарушения и аномалии была были развиты у пациента.
Какие анализы необходимы?
Дифференциальная диагностика
Среди самых популярных методов дифференциальной диагностики стоит выделить синдром Ушера 1 и 2, некоторые основные нарушения биогенеза пероксисом, поиск дефектов одного из ферментов в процессе бета-окисления жирной кислоты в пероксисомах.
Во время беременности, если врач заподозрит возможность развития у плода синдрома Цельвегера, можно провести пренатальное исследование амниоцитов, а также специальный анализ биопсии ворсин хориона на существование жирных кислот со слишком длинными цепочками. Также проводится анализ синтеза плазмелогена. Если оба анализа показали аллельные гены, которые могут вызвать синдром, стоит провести исследование ДНК с помощью пренатальной диагностики, а также диагностику генов (предимплантационную).
Так как синдром Цельвегера является заболеванием аутосомно-рецессивного типа, его можно диагностировать с помощью генетического консультирования.
[52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]
К кому обратиться?
Лечение синдрома Цельвегера
К сожалению, лекарств от синдрома Цельвегера на сегодняшний день не существует. Можно использовать некоторые медицинские препараты, чтобы контролировать судороги. Как правило, для этой цели подходят обычные противоэпилептические средства:
Чтобы облегчить последствия печеночную печеночной коагулопатии, можно давать назначают витамин К, а при развитии холестаза в некоторых случаях можно использовать используют жирорастворимые витамины. Иногда необходимо устанавливать специальную гастростомическую трубку, чтобы заменить недостающие калории. Постарайтесь ограничить потребление тех продуктов, в составе которых есть большое количество фитановой кислоты (коровье молоко). Младенцам с тяжелым развитием гепатопатии необходимо давать холевую, желчную и хенодезоксихолевую кислоты. Это поможет снять болевые ощущения. Так как докозагексаеновая кислота не синтезируется организмом у больных на синдром Цельвегера, ее также необходимо доставлять штучным путем.
Синдром Цельвегера
Внимание! Информация носит ознакомительный характер и не предназначена для постановки диагноза и назначения лечения. Всегда консультируйтесь с профильным врачом!
Что такое синдром Цельвегера?
Синдром Цельвегера — редкое врожденное заболевание, характеризующееся сокращением или отсутствием функциональных пероксисомов в клетках человека. Это одно из семейства расстройств, называемых расстройствами спектра Цельвегера, которые являются лейкодистрофиями. Синдром Цельвегера назван в честь Ханса Цельвегера (1909–1990), швейцарско-американского педиатра, профессора педиатрии и генетики в Университете Айовы, исследовавшего это заболевание.
Признаки и симптомы
Синдром Цельвегера является одним из трех нарушений биогенеза пероксисом, которые принадлежат к спектру нарушений биогенеза пероксисом Цельвегера. Два других заболевания — это неонатальная адренолейкодистрофия и инфантильная болезнь Рефсума (ИБР). Хотя все эти заболевания имеют схожую молекулярную основу для для возникновения, синдром Цельвегера является наиболее тяжелым из этих трех расстройств.
Синдром Цельвегера связан с нарушением миграции нейронов, их позиционирования и развитием мозга. Кроме того, у больных с синдромом Цельвегера может наблюдаться снижение содержания миелина в центральной нервной системе (ЦНС), особенно церебрального, что называется гипомиелинизацией. Миелин имеет решающее значение для нормального функционирования ЦНС и в этом отношении служит изоляцией нервных волокон в головном мозге. Пациенты также могут демонстрировать постразвивающую сенсонейрональную дегенерацию, которая приводит к прогрессирующей потере слуха и зрения.
Синдром Цельвегера также может влиять на функции многих других систем органов. Пациенты могут демонстрировать черепно-лицевые аномалии (например, высокий лоб, гипопластические надглазничные гребни, эпикантальные складки, гипоплазию средней зоны лица и большой родничок), гепатомегалию (увеличение печени), точечную хондродисплазию (точечный кальциноз хряща в определенных областях тела), аномалии глаз и кисты почек. Новорожденные могут иметь глубокую гипотонию (низкий мышечный тонус), эпилепсию, апноэ и неспособность есть.
Причина
Синдром Цельвегера — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в генах, кодирующих пероксины, белки, необходимые для нормальной сборки пероксисом. Чаще всего у пациентов есть мутации в генах PEX1, PEX2, PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19 или PEX26. Почти во всех случаях у пациентов есть мутации, которые инактивируют или значительно снижают активность как материнской, так и отцовской копий одного из этих вышеупомянутых генов PEX.
В результате нарушения функции пероксисом ткани и клетки человека могут накапливать Ацил-КоА-дегидрогеназа жирных кислот с очень длинной цепью (от англ. Very long chain acyl-CoA dehydrogenase, сокр. VLCAD) и жирные кислоты с разветвленной цепью (BCFA), которые обычно разлагаются в пероксисомах. Накопление этих липидов может нарушить нормальную функцию многих систем органов, как обсуждалось выше. Кроме того, у этих людей может наблюдаться недостаточный уровень плазмалогенов, эфирных фосфолипидов, которые особенно важны для функции мозга и легких.
Эпидемиология
Распространенность при рождении расстройства биогенеза пероксисом оценивается примерно в 1/50 000 в Северной Америке и около 1/500 000 в Японии. Самая высокая заболеваемость синдромом Цельвегера была зарегистрирована в районе Сагене-Лак-Сен-Жан в Квебеке (около 1/12 000).
Диагностика
Помимо генетических анализов, включающих секвенирование генов PEX, биохимические анализы доказали свою высокую эффективность для диагностики синдрома Цельвегера и других пероксисомальных расстройств. Как правило, у пациентов с синдромом Цельвегера в плазме крови наблюдается повышенный уровень жирных кислот с очень длинной цепью. Культивированные в первую очередь кожные фибробласты, полученные от пациентов, показывают повышенное содержание очень длинной цепочки жирных кислот, нарушение бета-окисления с очень длинной цепью жирных кислот, альфа-окисление фитановой кислоты, альфа-окисление пристановой кислоты и биосинтез плазмогенных веществ.
Стандартные методы лечения
От синдрома нет лекарства и стандартного курса лечения. Поскольку метаболические и неврологические нарушения, вызывающие симптомы синдрома Цельвегера, возникают во время внутриутробного развития плода, методы коррекции этих нарушений после рождения ограничены. Большинство методов лечения симптоматическое и поддерживающее.
Нарушение всасывания, вызванное недостатком желчной кислоты, привело к предложению элементарной формулы с низким содержанием жира и Комментарии 0 Поделиться:
Синдром Зеллвегера: причины, симптомы, прогнозы
Синдром Зеллвегера является наиболее тяжелой формой спектра состояний, называемых спектром Зеллвегера.
Симптомы синдрома Зеллвегера
Признаки и симптомы синдрома Зеллвегера обычно проявляются в течение первых нескольких часов или дней жизни. У новорожденных с этим заболеванием отмечается:
Некоторые дети также рождаются с аномально маленьким или большим размером головы (микроцефалия или макроцефалия, соответственно), выступающим языком, складками на коже шеи, катарактой, глаукомой и/или нистагмом.
Многие дети с синдромом Зеллвегера имеют скелетные аномалии, которые могут включать большое пространство между костями черепа и костные пятна, известные как точечная хондродисплазия, которые можно увидеть с помощью рентгеновского снимка.
Функция центральной нервной системы (головного и спинного мозга) обычно сильно нарушена. У детей с синдромом Зеллвегера также развиваются опасные для жизни проблемы в других органах и тканях, таких как печень, сердце и почки.
Причины синдрома Зеллвегера
Мутации в генах, ответственных за синдром Зеллвегера, вызывают дисфункцию пероксисом, что приводит к появлению признаков и симптомов заболевания. Почти 70% людей с расстройством спектра Зеллвегера имеют мутацию в гене PEX1.
Другие гены, связанные со спектром Зеллвегера, составляют меньший процент случаев.
Наследственность
Синдром зеллвегера наследуется аутосомно-рецессивным способом. Это означает, что человек должен иметь изменение (мутацию) в обеих копиях ответственного гена, чтобы иметь состояние. Родители больного человека обычно несут одну мутировавшую копию гена и называются носителями. Носители не имеют признаков или симптомов этого состояния.
Когда у двух носителей аутосомно-рецессивного состояния есть дети, каждый ребенок имеет:
Постановка диагноза
Синдрома Зеллвегера обычно заподозрят, когда характерные признаки и симптомы присутствуют при рождении, включая отличительные черты лица. Тесты, которые измеряют или обнаруживают определенные вещества в образцах крови или мочи, могут подтвердить диагноз синдрома Зеллвегера. Например, обнаружение повышенных уровней очень длинноцепочечных жирных кислот (VLCFA) в крови является наиболее часто используемым скрининговым тестом.
Лечение синдрома Зеллвегера
В настоящее время нет никакого лечения или эффективного лечения синдрома Зеллвегера. Управление является поддерживающим и основано на признаках и симптомах, присутствующих у каждого человека. Например, младенцы с проблемами кормления могут потребовать размещения трубки для кормления, чтобы обеспечить правильное потребление калорий.
Уход обычно осуществляется командой специалистов, которые могут включать педиатров, неврологов, хирургов, аудиологов (лечить проблемы со слухом), офтальмологов (лечить проблемы со зрением) и ортопедов (лечить скелетные аномалии).
Прогноз
Большинство младенцев не доживают до первых 6 месяцев жизни и обычно страдают от дыхательных расстройств, желудочно-кишечных кровотечений или печеночной недостаточности.
Хотя в настоящее время не существует специального лечения синдрома Зеллвегера, был достигнут значительный прогресс в понимании молекулярных и биохимических аспектов этого состояния, что, по мнению исследователей, приведет к новым стратегиям исследований и новым методам лечения в будущем.
На портале Vikids вы можете:
Пероксисомные болезни: трудности диагностики у ребенка в раннем периоде заболевания
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Ключевые слова: пероксисомные болезни, Х-сцепленная адренолейкодистрофия, ген ABCD1, очень длинноцепочечные жирные кислоты.
Для цитирования: Шишкина Е.В., Бархатов М.В., Денисова Г.В. и др. Пероксисомные болезни: трудности диагностики у ребенка в раннем периоде заболевания. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(8):48-51.
1 V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University
2 Krasnoyarsk Territorial Clinical Center of Protection for Motherhood and Childhood
3 Krasnoyarsk Regional Children Clinical Hospital No. 1
Peroxisomal disorders belonging to a group of hereditary metabolic disorders vary in their clinical course and manifestations and are often fatal. These disorders manifest at the age of 2 to 10 years and can lead to death within the first two years. If treatment (i.e., bone marrow transplantation) is successful, life can be prolonged to several decades. Currently, there are three classes of peroxisomal disorders. Among them, X-linked adrenoleukodystrophy is characterized by the dramatic course. This rare X-linked recessive hereditary disorder is characterized by the progressive course and affects both central and peripheral nervous system and adrenal glands. X-linked disorders are observed primarily in male patients (since they have only one X-chromosome). Typically, a healthy man and a woman who is a carrier have a son with X-linked adrenoleukodystrophy. A c hance of having X-linked adrenoleukodystrophy in sons as well as a chance of being a carrier in daughters is 50%. This paper describes in detail the development of a 3-year old boy with X-linked adrenoleukodystrophy. Non-typical disease manifestation has made the diagnosis challenging. The diagnosis was verified by characteristic markers only, i.e., elevated concentrations of very long-chain fatty acids and mutations in the АBCD1 gene.
Keywords: peroxisomal disorders, X-linked adrenoleukodystrophy, АBCD1 gene, very long-chain fatty acids.
For citation: Shishkina E.V., Barkhatov M.V., Denisova G.V. et al. Peroxisomal disorders: challenging diagnosis in a child with early disease. RMJ. Medical Review. 2019;8:48–51.
В статье описывается клиническое наблюдение за развитием и течением Х-сцепленной адренолейкодистрофии у трехлетнего мальчика.
Актуальность
Наследственные метаболические заболевания (НМЗ) в педиатрической практике — это огромный класс моногенных наследственных заболеваний, обусловленных мутациями генов, кодирующих ферменты, транспортные или сигнальные белки. НМЗ на сегодняшний день являются одной из ведущих проблем в клинике, они насчитывают более 500 нозологических форм, и это число постоянно увеличивается. Ранняя диагностика НМЗ дает врачу возможность применять эффективные методы лечения, которые малорезультативны или безуспешны на более поздних стадиях патологического процесса. Кроме того, правильный окончательный диагноз необходим для проведения грамотного медико-генетического консультирования семьи. Одну из групп НМЗ составляют пероксисомные заболевания.
Цель настоящей работы — осветить проблемы, с которыми сталкивается практический врач при ранней диагностике пероксисомных заболеваний.
Пероксисомные болезни возникают в результате нарушения функции пероксисом. Согласно современной классификации их подразделяют на 3 большие группы [1]:
С нарушением биогенеза пероксисом (их полное отсутствие или нарушение их функциональной активности): синдром Цельвегера, неонатальная адренолейкодистрофия, инфантильная болезнь Рефсума, точечная хондродисплазия тазобедренного сустава; синдром, подобный синдрому Цельвегера).
С дефицитом одного пероксисомного фермента, включающим дефекты бета-окисления (псевдоадренолейкодистрофия новорожденных, X-сцепленная адренолейкодистрофия, псевдосиндром Цельвегера, дефицит бифункционального фермента).
С дефицитом одного пероксисомного фермента без дефекта бета-окисления (болезнь Рефсума, псевдохондродисплазия тазобедренного сустава, ди-(три-)гидрохолестановая ацидемия; мевалоновая ацидурия).
Х-сцепленная адренолейкодистрофия
Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) является одной из пероксисомных болезней. По данным различных источников, заболеваемость лиц мужского пола составляет 1:21 000, а в целом заболеваемость мужчин и женщин оценивается как 1:16 800 (США) и 1:22 000 (Франция) [2]. В среднем у новорожденных Х-АЛД встречается с частотой 1 на 17 000 случаев [3–5]. Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра это заболевание имеет шифр «Е71.33» и характеризуется разрушением жирового покрытия (миелина) нервов в головном и спинном мозге и повреждением наружного слоя надпочечников (коры надпочечников), что приводит к дефициту некоторых гормонов (надпочечниковая недостаточность). Надпочечниковая недостаточность может вызвать слабость, потерю веса, изменения кожи, рвоту и кому. На основании клинических проявлений, возраста дебюта, скорости нарастания неврологических симптомов заболевание подразделяется на 7 фенотипов у мужчин (детская, юношеская и взрослая церебральные, адреномиелоневропатия, оливопонтомозжечковая, изолированная надпочечниковая недостаточность, асимптомная) и 5 фенотипов у женщин (бессимптомная, легкая миелопатия, от умеренной до тяжелой миелонейропатия с вовлечением надпочечников или с церебральным участием) [2]. Церебральная форма является наиболее тяжелой и частой (встречается у 35–40% лиц мужского пола в возрасте до 20 лет), с манифестацией чаще после 4-летнего возраста жизни (в среднем в 7 лет) и приводит к летальному исходу в 95% случаев в течение нескольких лет от начала клинических проявлений [6].
Причинами данного заболевания являются мутации в гене ABCD1, локализованном на 28 локусе Х-хромосомы. Ген ABCD1 кодирует белок — мембранный переносчик, который участвует в транспортировке некоторых жиров в пероксисомы [7]. Мутации в гене ABCD1 соответственно вызывают дефицит транспортера, что приводит к аномальному повышению уровней некоторых жиров очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК) в организме. Накопление этих жиров и ОДЦЖК может быть токсичным для коры надпочечников и миелина. Исследования показывают, что накопление жиров вызывает воспалительную реакцию в мозге и, соответственно, разрушение миелина.
Поскольку мужчины имеют только одну Х-хромосому, мутация в гене ABCD1 проявляется у них выраженной клинической картиной. У женщин-носителей, как правило, не наблюдаются наиболее тяжелые проявления заболевания и манифестировать болезнь у них может в более позднем возрасте [2].
Особенности течения и диагностики Х-АЛД
Современные знания о патогенезе болезни пока не могут объяснить различия в возникновении фенотипических проявлений Х-АЛД. Несмотря на то, что при этом заболевании избыток ОДЦЖК обнаруживается практически во всех тканях организма, симптоматика проявляется в основном со стороны нервной системы и надпочечников [2]. Вместе с тем нормализация концентрации ОДЦЖК при лечении заболевания не влияет на прогрессирование болезни и фатальный исход [8].
Трудности диагностики заболевания связаны с многообразием клинических проявлений. Так, детская церебральная форма длительное время может проявляться лишь эмоциональной лабильностью, синдромом гиперактивности и дефицитом внимания у мальчиков [8]. По истечении короткого времени болезнь прогрессирует, нарастает церебральная демиелинизация с выраженной картиной воспаления в белом веществе мозга, что заканчивается каскадной нейродегенерацией и летальным исходом до пубертатного периода [2, 9]. При подозрении на Х-АЛД у мальчиков и мужчин инициальная диагностика начинается с тандемной масс-спектрометрии на плазменную концентрацию ОДЦЖК. Эта методика подтверждает заболевание на 100% у лиц мужского пола, но у женщин в 15–20% случаев результаты могут быть ложноотрицательными [10]. Следующий этап диагностики — секвенирование экзома на наличие мутации гена ABCD1. На начало 2017 г. известно более 750 мутаций в этом гене. В обязательный алгоритм диагностики пероксисомных болезней входит проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. В 1994 г. нейрорадиолог Daniel J. Loes предложил шкалу оценки степени тяжести Х-АЛД с диапазоном значений от 0 до 34, основанную на местоположении и выраженности визуализируемых атрофических изменений в головном мозге, позволяющую оценить степень прогрессирования заболевания и эффективность терапии [11].
Вопросы терапии Х-АЛД
Вопрос о превентивной терапии Х-АЛД стоит особенно остро, т. к. диагноз можно поставить за многие годы до появления клинических симптомов заболевания. Поиски эффективного лечения продолжаются. В настоящее время в экспериментах на культуре кожных фибробластов удалось получить снижение синтеза дексадеканоевой кислоты при добавлении олеиновой кислоты. На этом основании прежде для лечения больных с Х-АЛД использовали глицеротриолеатное масло, при применении которого отмечалось снижение уровня ОДЦЖК на 30–40%. Следующим этапом стало открытие масла Лоренцо, которое синтезировали родители мальчика Lorenzo Odone, больного Х-АЛД. Использование масла Лоренцо, содержащего смесь ненасыщенных жирных кислот (глицерин, триолеат и глицерил трирукат в соотношении 4:1) позволяет нормализовать концентрацию ОДЦЖК, что, однако, не влияет на прогноз заболевания и не улучшает функцию надпочечников и нервной системы [8, 12–14]. В настоящее время основным методом лечения Х-АЛД и стандартом терапии является трансплантация костного мозга [15, 16]. Однако для эффективности этой методики процедура должна быть проведена на ранней стадии заболевания, т. е. практически сразу после рождения [17]. В противном случае трансплантация может ускорить прогрессирование болезни и увеличить степень риска тяжелых инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде [12]. Генная терапия с экспрессией генов ABCD1 и АВСD2 (ближайшего гомолога ABCD1) при помощи векторов лентивирусов является, по всей видимости, терапией будущего, и в нескольких наблюдениях применение генной терапии было успешным и предотвратило процесс демиелинизации на 2 года [18]. Также терапией будущего может стать использование антиоксидантов, нейропротективная терапия с использованием таких препаратов, как бутираты и вальпроаты [12, 14, 18–24]. Пренатальная диагностика Х-АЛД проводится с использованием как биохимических (определение уровня ОДЦЖК), так и молекулярно-генетических методов.
Мы приводим собственный клинический опыт постановки у ребенка раннего возраста диагноза X-АЛД, т. к. уверены, что описание клинического случая пероксисомного заболевания у ребенка представляет несомненный интерес для практических врачей — неврологов и педиатров.
Клиническое наблюдение
Больной О.К., мальчик, 3 года 2 мес. Из анамнеза жизни известно, что ребенок родился от второй доношенной беременности, протекающей на фоне цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ). При рождении был выставлен диагноз: внутриутробная ЦМВ-инфекция, генерализованная форма, с преимущественным поражением печени. Холестатический гепатит. Гипоксически-геморрагическое поражение головного мозга.
В острый период получил лечение ЦМВ-инфекции: цитотек № 5. В возрасте 2 нед. выявлена атрезия желчевыводящих путей, по поводу чего был прооперирован. Послеоперационный период протекал без осложнений.
Ребенок наблюдался в кабинете катамнеза, где отмечались нарушения в неврологическом статусе, в возрасте одного года была оформлена инвалидность с диагнозом: детский церебральный паралич, атактическая форма, сенсомоторная тугоухость.
В возрасте 2 лет и 5 мес. проведена плановая МРТ, в результате которой визуализированы: выраженная внутренняя неокклюзионная гидроцефалия; множественные, диффузно расположенные очаги и сливные зоны глиоза в белом веществе полушарий головного мозга лобных, теменных, затылочных, височных долей, а также в области колена мозолистого тела, перивентрикулярные зоны глиоза; мелкая гетеротопия серого вещества.
В 2 года 10 мес. ребенок был госпитализирован в инфекционное отделение с жалобами на повышение температуры тела до 39,5 °C, однократную рвоту и развившийся однократный тонико-клонический приступ, продолжавшийся в течение 10–15 мин. Развился правосторонний гемипарез. Клинический диагноз при выписке из стационара: шигеллез, гастроэнтероколитная тяжелая форма. Токсико-метаболическая энцефалопатия. Судорожный синдром.
Повторная госпитализация — через 1,5 мес. (3 года жизни) с жалобами на нарастающий гемипарез справа. Заключение по результатам МРТ головного мозга при госпитализации: картина структурных изменений тканей головного мозга, более вероятно дистрофического, глиального и воспалительного характера, в левой лобной области с распространением на мозолистое тело, базальные ядра слева, левую ножку мозга, левые отделы ствола головного мозга. Изменения в правой лобной области и правой гемисфере мозжечка.
Клинический и биохимический анализы крови в пределах нормы. По результатам тандемной масс-спектрометрии исключены: болезнь Нимана — Пика, болезнь Помпе, митохондриальные энцефалопатии. Выставлен клинический диагноз при выписке: подострый лейкоэнцефалит.
В 3 года 1 мес. — госпитализация в связи с повторными тонико-клоническими приступами. С учетом данных анамнеза заподозрено обострение ЦМВ-инфекции: тяжелая генерализованная форма с поражением центральной нервной системы (ЦНС) (склерозирующий панэнцефалит, внутренняя гидроцефалия) и печени (гепатит с переходом в фиброз), хроническое прогредиентное течение, фаза реактивации.
В стационаре проведены исследования: полимеразная цепная реакция ликвора, мочи, крови, слюны: ЦМВ не обнаружена; воспалительных изменений в ликворе нет, общий белок 627 мг/л.
Последняя госпитализация в КГБУЗ «Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства» через 1 мес. после предыдущей выписки (3 года 2 мес. жизни ребенка) с приступом двукратной рвоты, нарушением сознания и дыхания (искусственная вентиляция легких в течение 2 сут). В клиническом анализе ликвора при поступлении: цитоз 4, белок 1416 мг/л, глюкоза 3,5 ммоль/л. В динамике через 10 дней: цитоз 3, белок 325 мг/л, лактат 1,4.
При переводе ребенка из реанимационного отделения состояние тяжелое. Реакция на осмотр резко негативная, задержка формирования высших корковых функций, речи нет, произносит отдельные звуки. Глоточный рефлекс снижен, гиперсаливация. Гипертонус по гемитипу справа, гиперрефлексия с клонусом, патологические кистевые и стопные знаки, походка гемипаретичная. Судорог не отмечалось.
Проведена МРТ головного мозга с контрастом: отмечается отрицательная динамика в сравнении с предыдущей МРТ в виде увеличения зоны дистрофических и глиальных изменений в головном мозге: в левой лобной доле с распространением на прилежащие отделы левой теменной доли, базальные структуры слева, левую ножку мозга и передние отделы моста мозга, а также через передние отделы мозолистого тела на перивентрикулярные отделы правой лобной доли, в левой гемисфере мозжечка определяются зоны неоднородно гиперинтенсивного сигнала в Т2 режиме, без четких контуров масс-эффекта на прилежащие структуры, с умеренно выраженным перифокальным отеком. Киста прозрачной перегородки. После введения контраста определяются участки повышения сигнала в области лобной доли, передних отделах мозолистого тела и в базальных структурах слева.
Проведена МРТ спинного мозга: в спинном мозге шейного и грудного отделов позвоночника, в боковых отделах определяются симметричные участки повышенного сигнала в режиме Т2 и изогипоинтенсивного сигнала в режиме Т1 с явлениями умеренного перифокального отека. Не исключается миелит или глиоматоз.
При проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) картина не укладывается в представление об опухолевой природе поражения суб- и супратенториальных структур головного мозга. Более вероятным является воспалительный процесс с возможным аутоиммунным компонентом и активной метаболической реакцией. На основании заключения ПЭТ диагноз «глиоматоз» снят.
Исходя из гендерной принадлежности ребенка, клинических и анамнестических особенностей, быстрого прогрессирования симптоматики, данных нейровизуализации заподозрено наличие пероксисомного заболевания. Исследование на ОДЦЖК показало повышение их концентрации, что свидетельствовало о наличии пероксисомного заболевания.
По результатам проведенного молекулярно-генетического тестирования выявлена мутация в гене ABCD1, что подтвердило диагноз Х-АЛД.
Таким образом, постановка диагноза через 8 мес. от начала проявлений первых симптомов говорит о сложности диагностики и неспецифичности клинических проявлений пероксисомных заболеваний в детской практике. Ранний дебют на фоне уже имеющихся органических нарушений со стороны ЦНС, полиморфизм клинических проявлений: обязательное поражение ЦНС (бульбарные нарушения, поражение пирамидного пути), деменция, судороги — могут клинически затруднить дифференциальную диагностику, и окончательный диагноз возможно выставить только при помощи современных методов: тандемной масс-спектрометрии, молекулярно-генетического тестирования, МРТ.
Заключение
К сожалению, в российской практической медицине пренатальная и ранняя натальная диагностика пероксисомных заболеваний на сегодня затруднительна. В нашем случае поздняя постановка диагноза не позволяет провести ребенку трансплантацию костного мозга, что утяжеляет прогноз заболевания. Эффективная терапия Х-АЛД в будущем возможна с использованием генной инженерии и новых эффективных лекарственных средств.
Только для зарегистрированных пользователей