«Внутрисосудистое свертывание крови при COVID-19 определяет весь ход болезни»
Беседа с академиком А.Д. Макацария, крупнейшим специалистом в области клинической гемостазиологии
Беседа с академиком А.Д. Макацария, крупнейшим специалистом в области клинической гемостазиологииСегодня известно, что при COVID-19, в первую очередь, страдает свертывающая система крови. Вот почему у всех умерших от осложнений новой коронавирусной инфекции находят большое количество тромбов. Как это объяснить? Почему это заметили не сразу? Каким образом и почему это происходит? Можно ли предотвратить развитие такого осложнения? Об этом – наш разговор с А.Д. Макацария, академиком РАН, одним из крупнейших в мире специалистов по изучению нарушений свертываемости крови, создателем Школы клинической гемостазиологии, заведующим кафедрой Сеченовского университета. Александр Давидович и его ученики активно сотрудничают с университетом Сорбонны, Венским, Римским, Миланским и Тель-Авивским университетами, Технион в Хайфе. Под его руководителем защищено 150 кандидатских и докторских диссертаций. Автор более 1200 научных трудов, в том числе 40 монографий.
– Александр Давидович, в последнее время во всем мире появляется всё больше сообщений о том, что при COVID-19 страдает свертывающая система крови. Так ли это, и если да, то чем вы объясняете этот феномен?
– Безусловно, это так. Более того, хочу сказать, что практически нет такой инфекции (вирусной или, тем более, бактериальной), которая бы не влияла на свертывание крови. Доказательство тому – учение о сепсисе и септическом шоке как универсальной модели ДВС-синдрома – синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Степень тяжести тромботических нарушений зависит от особенностей возбудителя и организма-хозяина (иммунная система, система гемостаза, наличие сопутствующих заболеваний и т.д.).
– Но ведь не у всех пациентов развивается сепсис и септический шок?
– Конечно, не у всех. Поэтому очень актуальным и далеко не изученным в настоящее время является механизм патогенеза осложнений, вызванных коронавирусной инфекцией. Во многом это обусловлено особенностями вируса, а также особенностями организма человека, начиная от количества и качества рецепторов, представленных у человека и их способностью связываться с этим вирусом. Безусловно, на исходы заболевания огромное влияние оказывает коморбидность, то есть наличие сопутствующих хронических заболеваний у пациента.
– Почему, по вашему мнению, эта особенность течения болезни проявилась не сразу?
— Я считаю, что все это проявилось сразу, но не было адекватно оценено врачами изначально: еще не было такого количества вскрытий и широкого тестирования на гемостазиологические маркеры. Надо сказать, мы занимаемся изучением этой проблемы довольно давно, практически с самого начала эпидемии. Еще в самом начале апреля мы опубликовали работу, основанную на первых наблюдениях наших китайских коллег. Работа называлась «COVID-19 и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови». Она имела чрезвычайно широкий резонанс, поскольку уже тогда врачи начали понимать роль свертывающей системы крови в инфекционном процессе.
– Каков механизм тромбообразования при covid-19 и отличается ли он от этого процесса при других патологиях?
– Это очень непростой вопрос. На сегодняшний день однозначно можно утверждать – при этом вирусе с самого начала имеет место активация гемостаза, внутрисосудистое свертывание крови и тромбообразование в сосудах мелкого калибра жизненно важных органов. При этом повреждаются не только легкие, а блокада микроциркуляции и ее необратимый характер определяют исход заболевания. Позднее начало антикоагулянтной терапии является неблагоприятным фактором. Причем этот процесс внутрисосудистого свертывания в капиллярах легкого играет важную роль в развитии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), о котором все говорят. Но далеко не все с самого начала уловили связь между внутрисосудистым свертыванием крови и ОРДС.
В западной литературе даже появился термин «легочная интраваскулярная коагуляция». Практически во всех случаях имеет место активация системного воспалительного ответа. Это общебиологическая реакция, которая особенно проявляется в ответ на инфекцию, вирусные возбудители. Международные организации признали, что коронавирусная инфекция – это сепсис.
Таким образом, цитокиновый и тромботический шторм усугубляют состояние больного и определяют степень тяжести. Но есть и особенности. Возможно, при COVID-19 в первую очередь повреждается фибринолиз – часть системы гемостаза, которая обеспечивает процесс разрушения уже сформированных кровяных сгустков, тем самым, выполняя защитную функцию предотвращения закупорки кровеносных сосудов фибриновыми сгустками. Отсюда синдром фибринирования при меньшей частоте геморрагических осложнений. И отсюда же открывается перспектива применения тромболитиков, о чем сейчас так много говорят и пишут. А впервые предложили такую схему наши американские коллеги.
– А ведь есть немало людей с нарушениями свертываемости крови. Сейчас, во время эпидемии, для них настали трудные времена.
– Это так. В нашей популяции есть люди не только с явными, но и со скрытыми нарушениями гемостаза, предрасполагающими к тромбозам – генетические тромбофилии, антифосфолипидный синдром и ряд других заболеваний, сопровождающихся избыточной активацией системы гемостаза; а также люди с высокой готовностью к супервоспалительному ответу (врожденные факторы и ряд ревматологических и иммунных заболеваний). Им сейчас важно контролировать своё состояние, а врачам не забывать об этом.
Вообще надо сказать, что открытие NET расширило горизонты в понимании биологии нейтрофилов и роли этих клеток в организме. Использование организмом хозяина хроматина в сочетании с внутриклеточными белками в качестве естественного противомикробного агента имеет древнюю историю и меняет наше представление о хроматине как только о носителе генетической информации. Благодаря избыточному и неконтролируемому формированию NET, нейтрофилы могут способствовать развитию патологического венозного и артериального тромбоза, или «иммунотромбоза», а также играют важную роль в процессах атеротромбоза и атеросклероза. Высвобождение NET является, как выяснилось, одной из причин тромбообразования при таких состояниях, как сепсис и рак. Наличие NET при этих заболеваниях и состояниях дает возможность использовать их или отдельные компоненты в качестве потенциальных биомаркеров. NET и их компоненты могут быть привлекательны в качестве терапевтических мишеней. Дальнейшие исследования нейтрофилов и NET необходимы для разработки новых подходов к диагностике и лечению воспалительных и тромботических состояний.
– Размышляя о высокой летальности у пациентов, которым пришлось применить ИВЛ, вы констатируете, что мы, возможно, пошли не тем путем. А какой путь может оказаться более верным?
– Да, я имел в виду, что при оценке вентиляционно-перфузионных нарушений при COVID-19 превалируют перфузионные нарушения, нарушения микроциркуляции, а это значит, что главная терапевтическая мишень – восстановление нормальной перфузии тканей, то есть противотромботическая терапия, а возможно, даже и фибринолитическая. Механическая вентиляция не может решить вопрос перфузионных нарушений.
– Видите ли вы, что в связи с эпидемией стали более частыми проблемы тромбообразования в акушерско-гинекологической практике?
– Случилось так, что во многом и благодаря нашим стараниям (лекциям и публикациям), большинство акушеров сегодня осведомлены о том, что беременность – это состояние так называемой физиологической гиперкоагуляции, и этим пациенткам нередко назначаются антикоагулянты во время беременности. Тем не менее, требуются дальнейшие исследования для вынесения суждения о частоте тромбозов у беременных с COVID-19.
Вообще надо сказать, что большинство осложнений беременности либо обусловлены, либо сочетаются с высоким тромбогенным потенциалом. Генетические факторы свертывания крови, особенно антифосфолипидный синдром, являются факторами риска огромного количества осложнений беременности – это и внутриутробные гибели плода, и неудачи ЭКО, и задержка внутриутробного развития плода, и преждевременная отслойка плаценты, что приводит к тяжелым тромбогеморрагическим осложнениям, это, наконец, тромбозы и тромбоэмболии. Поэтому, конечно, можно ожидать, что в условиях COVID-19 эти осложнения могут представлять собой еще большую опасность. Ведь вирус может быть фактором, активирующим факторы свертываемости крови. Конечно, тут нужны обобщающие исследования, но уже сейчас наши отдельные наблюдения говорят о том, что риск таких осложнений возрастает.
– Являются ли, на ваш взгляд, одним из проявлений этой проблемы случаи тяжелого течения covid-19 в педиатрии (состояния, похожие на синдром Кавасаки)?
– Глава ВОЗ Тедрос Аданом Гебрейесус призвал врачей всех стран обратить особое внимание на сообщения о том, что у некоторых детей, заразившихся коронавирусом, проявляются симптомы, схожие с еще одним заболеванием — синдромом Кавасаки (мультисистемным воспалительным синдромом). Действительно, в сообщениях из Европы и Северной Америки говорилось, что некоторое число детей поступало в отделения интенсивной терапии с мультисистемным воспалительным состоянием, с некоторыми симптомами, похожими на синдром Кавасаки и синдром токсического шока.
Синдром Кавасаки был впервые описан в 1967 году японским педиатром по имени Томисаку Кавасаки. Он обычно поражает детей до пяти лет. При этом синдроме у пациента начинается воспаление кровеносных сосудов (васкулит) и лихорадка. Болезнь Кавасаки имеет четко выраженный набор симптомов, включая постоянно высокую температуру, покраснение глаз и области вокруг рта, сыпь на теле и покраснение и отек ног и рук.
13 мая нынешнего года в авторитетном медицинском издании The Lancet было опубликовано исследование итальянских врачей, которые сообщили, что в провинции Бергамо, одной из наиболее пострадавших от эпидемии коронавируса, была зафиксирована вспышка синдрома Кавасаки или схожего с ним синдрома.
Важно, что в большинстве случаев дети также имели положительный результат теста на антитела к КОВИД-19, предполагая, что синдром последовал за вирусной инфекцией.
Болезнь Кавасаки имеет тенденцию проявляться в группах генетически похожих детей и может выглядеть немного по-разному в зависимости от генетики, лежащей в основе группы. Это говорит о том, что различные триггеры могут вызывать воспалительную реакцию у детей с определенной генетической предрасположенностью.
Вполне возможно, что атипичная пневмония SARS-COV-2, вызванная вирусом COVID-19, является одним из таких триггеров. Это важный вопрос, требующий пристального изучения.
– Александр Давидович, как вы думаете, почему у всех COVID-19 проявляется по-разному?
– Тут очень важна проблема факторов риска. Всё дело в том, что, помимо видимых болезней типа сахарного диабета или гипертонии, существуют болезни невидимые, о которых мы зачастую даже не подозреваем. В последние годы большое распространение получило учение о генетической тромбофилии. Во всем мире это примерно до 20 процентов людей, которые являются носителями той или иной формы генетической тромбофилии. С этим можно жить сто лет, но если возникает инфекция, травма, делается операция – больной может погибнуть от тромбоэмболии, даже если операция выполнена на высочайшем техническом уровне. Причиной тому – скрытая генетическая тромбофилия – мутация, которая делает её носителя подверженным высокому риску тромбообразования.
Высокая контагиозность вируса и большое количество заболевших поневоле «позволяет» вирусу выявить людей с изначальной явной или скрытой предрасположенностью к тромбозам. Это пациенты не только с генетической тромбофилией или антифосфолипидным синдромом, но и с сахарным диабетом, ожирением, ревматическими болезнями и другими патологическими состояниями, ассоциированными с повышенным свертыванием и/или воспалением.
– Какие методы профилактики и лечения covid-19 вы считаете перспективными?
– Помимо уже названных, это противовирусная терапия, терапия специфическими иммуноглобулинами, противотромботическая терапия и лечение, направленное на снижение воспаления (так называемые антицитокиновые препараты). Многое нам предстоит ещё понять об этом новом для нас заболевании, но постепенно мы движемся в сторону лучшего объяснения многих его механизмов. Вы знаете, я всегда много работал, но, пожалуй, никогда ещё я не был так занят исследовательской и практической работой, как сейчас. Уверен, что она даст свои важные результаты.
Беседу вела Наталия Лескова.
Критический анализ концепции «цитокиновой бури» у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Обзор литературы
1 ГБУЗ «Городская клиническая больница №40» ДЗМ, Москва, Россия
2 ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва, РФ
Для корреспонденции: Самойленко Валерий Вячеславович — канд. мед. наук, заведующий терапевтическим отделением ГБУЗ ГКБ № 40 ДЗМ, Москва, Россия; e-mail: vvsamdoctor@gmail.com
Для цитирования: С.С. Бобкова, А.А. Жуков, Д.Н. Проценко, В.В. Самойленко, И.Н. Тюрин. Критический анализ концепции «цитокиновой бури» у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Обзор литературы. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;1:57–68. DOI: 10.21320/1818-474X-2021-1-57-68
Реферат
Актуальность. Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, характеризуется системной гипервоспалительной реакцией с выраженным повышением содержания провоспалительных цитокинов, получившей название «цитокиновая буря». По современным представлениям, «цитокиновая буря» является ведущей причиной развития тяжелой клинической картины COVID-19 и прогрессирования заболевания до полиорганной недостаточности.
Цель исследования. Проведение критического анализа концепции «цитокиновой бури» у пациентов с COVID-19 на основании данных литературы.
Результаты. При сравнении цитокинового ответа при COVID-19 и других синдромах, характеризующихся феноменом «цитокиновой бури», в частности гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза и синдрома высвобождения цитокинов, выявляются существенные различия, и поэтому патогенез возникновения нарушений цитокинового ответа при COVID-19 нуждается в дальнейшем уточнении. К настоящему времени накоплены клинические данные, свидетельствующие о потенциальной пользе применения противовоспалительной иммуномодулирующей терапии у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Несмотря на проведенные многочисленные исследования по оценке эффективности и безопасности таргетной терапии иммуномодулирующими препаратами, однозначных выводов и рекомендаций по их применению нет. Кроме того, результаты ряда работ ставят под сомнение ведущую роль «цитокиновой бури» в патогенезе прогрессирования COVID-19.
Заключение. Имеющиеся данные позволяют предположить, что нарушение регуляции цитокинового ответа является одним из механизмов, лежащих в основе прогрессирования COVID-19 и развития органной недостаточности. В то же время выраженность данных нарушений у части больных не позволяет объяснить развитие тяжелых осложнений, в связи с чем необходим поиск альтернативных патогенетических механизмов.
Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, цитокины, «цитокиновая буря», гипервоспалительный синдром, иммуномодулирующая терапия
Поступила: 08.02.2021
Принята к печати: 05.03.2021
Функции цитокинов
Цитокины представляют собой уникальную группу эндогенных полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, включающую в настоящее время около 300 молекул, объединенных в несколько семейств. История изучения цитокинов насчитывает несколько десятилетий, но сам термин «цитокины» был предложен в 1974 г. Стэнли Коэном, предположившим, что гуморальные факторы, секретируемые из клетки, не являются исключительной особенностью лимфоцитов и моноцитов, как считалось ранее, когда данные вещества подразделялись на лимфокины и монокины [1]. В 1990 гг. было открыто субъединичное строение цитокиновых рецепторов и сформировано понятие «цитокиновая сеть». Таким образом, система цитокинов представляет собой универсальную регуляторную сеть медиаторов, предназначенных для контроля процессов пролиферации, дифференцировки и функциональной активности клеточных элементов в кроветворной, иммунной и в других системах организма [2, 3].
По механизму действия цитокины можно условно подразделить на следующие группы:
Цитокины ответственны за развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, эпителия и соединительной ткани. На местном уровне цитокины регулируют все последовательные этапы развития воспаления и адекватность ответа на внедрение патогена. Адекватность воспалительного ответа степени повреждения является основным условием сохранения защитной функции воспалительной реакции [6–8].
«Цитокиновая буря»
Гиперпродукция цитокинов приводит к развитию системной воспалительной реакции, нарушению функции отдаленных органов, при этом дальнейшее нарастание концентрации может служить причиной развития ряда критических состояний, в частности, септического шока и полиорганной недостаточности [9–11].
В последние годы для образного описания потенциально фатальной, неконтролируемой генерализованной воспалительной реакции, вызванной нарушением регуляции цитокинов с их массивным высвобождением и избыточным поступлением в периферическую кровь, стал широко применяться термин «цитокиновая буря» [12–14], впервые использованный в 1993 г. Джеймсом Феррарой у пациентов с реакцией «трансплантат против хозяина» [15]. До начала пандемии, вызванной новой коронавирусной инфекцией, феномен «цитокиновой бури» был описан при целом ряде вирусных инфекций [16, 17], включая цитомегаловирусный пневмонит [18], лихорадку денге [19], хантавирусную инфекцию [20], грипп [21–23], тяжелый острый респираторный синдром (Severe acute respiratory syndrome, SARS) [24–26] и ближневосточный респираторный синдром (Middle East respiratory syndrome, MERS) [26].
Для объяснения патофизиологических механизмов возникновения феномена «цитокиновой бури» было предложено несколько теорий [27, 28].
Теория «суперантигена». В обычных условиях активация Т-клеток происходит только тогда, когда специфический антиген, связанный с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса, взаимодействует с рецепторами Т-клеток (ТКР), что приводит к активации специфического клона Т-клеток, который начинает пролиферировать. Однако некоторые бактерии обладают способностью образовывать суперантиген (стафилококковый токсин), который связывается с Vβ-областью ТКР. Это связывание не характеризуется какой-либо специфичностью, в результате чего происходит активация значительного количества T-клеток (до 20 % общего количества Т-клеток организма), что, в свою очередь, приводит к массивному высвобождению цитокинов и развитию феномена «цитокиновой бури» [29]. Классическим примером данного механизма является синдром инфекционно-токсического шока при стафилококковой или стрептококковой инфекции [30].
Нарушение цитолитического пути. CD8 T-клетки (цитотоксические T-клетки) и естественные киллеры (NK-клетки) играют важную роль в защите от внутриклеточных инфекций, в частности вирусных. Данный процесс представляет собой уничтожение инфицированных клеток за счет высвобождения перфорина и гранзимов — цитотоксических белков, содержащихся в гранулах Т-лимфоцитов и NK-лимфоцитов естественных киллеров (цитолитический путь). Нарушение цитолитического пути приводит к избыточному образованию цитокинов (ведущую роль играет ИФН-γ), и наиболее характерным примером развития феномена «цитокиновой бури» по данному механизму является гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз [31].
Дефекты врожденного иммунитета. Toll-подобные рецепторы (TLR), опосредующие распознавание молекулярных структур патогенов, экспрессируются на клетках разных типов, инициируя развитие иммунных реакций при связывании с различными лигандами. Дефекты путей передачи, связанных с TLR, могут приводить к аберрантной активации иммунной системы и развитию феномена «цитокиновой бури» [32].
Иммунодефицитные состояния. Пациенты с первичным иммунодефицитом обладают ограниченными возможностями для полной элиминации патогена из организма. Персистирующая инфекция запускает механизм высвобождения цитокинов, что приводит к развитию гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Например, данный синдром развивается на фоне инфекции вирусом Эпштейна—Барр у пациентов с лимфопролиферативным синдромом, сцепленным с Х-хромосомой [33, 34].
Патогенетические варианты синдрома «цитокиновой бури»
Феномен «цитокиновой бури» является в большей степени описательным термином, который охватывает различный спектр клинических проявлений и изменений лабораторных показателей и не имеет четко определенных диагностических критериев. В то же время в рамках данного феномена можно выделить несколько его патогенетических вариантов, представленных вполне сложившимися клинико-лабораторными синдромами.
Синдром высвобождения цитокинов, СВЦ (Cytokine release syndrome, CRS). Термин был впервые использован в 1980-х гг. для описания клинических проявлений «цитокиновой бури» после инфузии муромонаба-CD3 (OKT3) [35]. В последующем этот термин занял прочное место при описании осложнений, связанных с противоопухолевой терапией модифицированными Т-клетками с химерным антигенным рецептором к CD19 (Chimeric Antigen Receptor T-Cell, СAR-T) и моноклональными антителами [36, 37]. При развитии СВЦ наблюдается быстрое и массивное освобождение цитокинов в кровоток, источником которых являются как CAR Т-клетки, так и вторичные клетки-эффекторы. Клиническими проявлениями СВЦ выступают высокая лихорадка, общее недомогание, усталость, миалгия, тошнота, анорексия, тахикардия/гипотония, сердечная дисфункция, почечная и печеночная недостаточность и диссеминированная внутрисосудистая коагуляция. Тяжелое течение СВЦ может привести к полиорганной недостаточности и летальному исходу [38].
Что касается диагностических критериев СВЦ, то они включают в себя типичные клинические проявления (наиболее существенные — лихорадка, а также наличие не менее одного признака органной токсичности: гипотония, гипоксемия, неврологические проявления), лабораторные критерии «цитокиновой бури» (повышение активности С-реактивного белка, ИЛ-6, ферритина и т.д.) и недавнее лечение любым биологическим препаратом [39].
В настоящее время существует несколько классификаций СВЦ, например, классификация по степени тяжести в Общих терминологических критериях для обозначения нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE v.5), Lee Grading Scale, MD Anderson Grading Scale, Penn Grading Scale, на основании которых выделяют 4 степени тяжести синдрома. Наиболее часто используется классификация CTCAE v5.0, в соответствии с которой 1-я степень тяжести включает в себя лихорадку; 2-я степень — артериальную гипотонию, для коррекции которой достаточно введение жидкости, и гипоксемию, отвечающую на респираторную поддержку с фракцией вдыхаемого кислорода (FiO2) 0,4; 4-я степень — жизнеугрожающее состояние. СВЦ имеет собственный код в МКБ-10 — D89.83. В 2017 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило применение препарата тоцилизумаб для лечения вызванного CAR T-клетками тяжелого или жизнеугрожающего синдрома высвобождения цитокинов у пациентов от двух лет и старше [40].
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, или гемофагоцитарный синдром, ГФС (Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH), представляет собой тяжелую генерализованную воспалительную реакцию, в патогенезе которой ключевую роль играет активация макрофагов, цитотоксических лимфоцитов и естественных киллеров (NK-клеток), развитие лавинообразной гиперцитокинемии с тяжелыми вторичными тканевыми повреждениями. Впервые ГФС был описан J.W. Farquhar и А.Е. Claireaux в 1952 г. [41]. В соответствии с актуальной классификацией Международного гистиоцитарного общества первичный и вторичный ГФС относятся к H-группе гистиоцитозов. Первичный ГФС относится к аутосомно-рецессивным, генетически обусловленным заболеваниям, обычно развивается у детей первых лет жизни. Вторичный ГФС развивается на фоне инфекционного, опухолевого или аутоиммунного процесса. В 1979 г. Risdall et al. описали развитие ГФС на фоне вирусной инфекции [42]. К настоящему времени описано развитие вторичного ГФС у пациентов с инфекцией, вызванной вирусами Эпштейна—Барр, простого герпеса, гриппа, гепатита, иммунодефицита человека, а также цитомегаловирусной, парвовирусной, аденовирусной и коронавирусной инфекциями [43–45]. Клинически вторичный, или реактивный, ГФС проявляется, как правило, упорной лихорадкой, увеличением печени и селезенки, развитием полиорганной недостаточности, цитопении и вторичных инфекций. Для диагностики вторичного ГФС были разработаны критерии H-Score [46] (табл. 1).
Таблица 1. Диагностические критерии вторичного ГФС (H-Score) [46]
Table 1. H-score diagnostic criteria for secondary HLH [46]
Параметры
Баллы
Температура тела, °С:
гепато- ИЛИ спленомегалия
Количество угнетенных ростков кроветворения (гемоглобин 9 /л, и/или тромбоциты 9 /л):
Содержание ферритина в сыворотке крови, нг/мл:
Содержание триглицеридов в сыворотке крови, ммоль/л:
Содержание фибриногена в плазме, г/л:
Содержание аспартатаминотрансферазы сыворотки, МЕ/л:
2000 нг/мл и повышение содержания любого другого маркера воспаления или 2) повышение содержания ≥ 4 маркеров воспаления, включая C-реактивный белок > 70 мг/л; ферритин > 700 нг/мл, D-димер > 1000 нг/мл, триглицериды > 265 мг/дл, АСТ > 59 ЕД/л, ЛДГ > 300 ЕД/л, лимфопения 8000 клеток/мкл [67]. Диагностические критерии The COVID-19 Pandemic Health System REsilience PROGRAM (REPROGRAM) consortium включают в себя: повышение содержания одного из маркеров воспаления (ферритин > 1000 нг/мл, С-реактивный белок > 25 мг/л и повышение содержания ИЛ-6); наличие дыхательной недостаточности, двусторонней пневмонии и прогрессирующее увеличение потребности в неинвазивной респираторной поддержке; d-димер >1000 нг/мл, ЛДГ > 300 ЕД/л, лимфопения 0,5 нг/мл и АСТ > ЕД/л [68]. Наиболее сложную систему диагностических критериев синдрома «цитокиновой бури» при COVID-19 предложила исследовательская группа Temple University [69] (табл. 2).
Таблица 2. Диагностические критерии синдрома «цитокиновой бури» Temple University COVID-19 Research Group [69]
Table 2. Temple University COVID-19 Research Group diagnostic criteria for “cytokine storm” in COVID-19 [69]
Обязательные критерии:
1) клинические проявления инфекции;
2) лабораторное подтверждение инфекции;
3) характерные изменения на КТ;
4) ферритин > 250 нг/мл;
+ по 1 критерию из каждой группы дополнительных критериев:
группа I
группа II
группа III
альбумин 11,4 клеток/мкл
тропонин I > 1,09 нг/мл
анион. разн. 106 ммоль/л;
мочевина : креатинин > 29
АЛТ — аланинаминотрансфераза; анион. разн. — анионная разница; АСТ — аспартатаминотрансфераза, ЛДГ — лактатдегидрогеназа; мочевина : креатинин — соотношение мочевина/креатинин; СРБ — С-реактивный белок.
Кроме того, в рамках феномена «цитокиновой бури» при COVID-19 были сформулированы диагностические критерии еще двух самостоятельных клинико-лабораторных синдромов: мультисистемного воспалительного синдрома у взрослых (Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults [MIS-A]) и гипервоспалительного синдрома [70] (табл. 3 и 4).
Таблица 3. Диагностические критерии мультисистемного воспалительного синдрома [71]
Table 3. Diagnostic criteria for Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults (MIS-A) [71]
1. Тяжелые клинические проявления заболевания у пациентов ≥ 21 года, требующие стационарного лечения.
2. Подтвержденная коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2.
3. Выраженное нарушение функции одной или более систем, кроме дыхательной (например, гипотензия или шок, артериальный или венозный тромбоз/эмболия, острое повреждение печени.
4. Лабораторные признаки выраженной воспалительной реакции (например, повышение содержания С-реактивного белка, ферритина, D-димера или ИЛ-6).
5. Отсутствие тяжелого поражения органов дыхания (для исключения ситуации, когда органная дисфункция и воспаление связано с тканевой гипоксией.
Критерии применимы к пациентам со слабо или умеренно выраженными респираторными симптомами; не применимы — к пациентам с альтернативным диагнозом, например бактериальным сепсисом.
Таблица 4. Диагностические критерии гипервоспалительного синдрома [72]
Table 4. Diagnostic criteria for hyperinflammatory syndrome in COVID-19 [72]
Лихорадка
· Температура тела > 38,0 °C
Активация макрофагов
· Повышение содержания ферритина ≥ 700 мкг/л
Гематологические нарушения
· Отношение нейтрофилы : лимфоциты ≥ 10 ИЛИ 2 признака: содержание гемоглобина ≤ 9,2 г/дл И тромбоцитов ≤ 110 × 10 9 /л
Коагулопатия
· Содержание D-димера ≥ 1,5 мкг/мл
Повреждение печени
· ЛДГ ≥ 400 ЕД/л ИЛИ АСТ ≥ 100 ЕД/л
Цитокинемия
· Содержание ИЛ-6 ≥ 15 пкг/мл, ИЛИ триглицеридов ≥ 150 мг/дл, ИЛИ С-реактивного белка ≥ 15 мг/дл
АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза, ЛДГ — лактатдегидрогеназа.
Широкое принятие концепции «цитокиновой бури» привело к кардинальной смене парадигмы лечения инфекционных заболеваний: впервые в комплексном лечении вирусной инфекции стали активно применяться лекарственные средства супрессивной иммунотерапии с механизмом прицельного лечебного воздействия, блокирующего эффекты цитокинов [73–75]. Попытки коррекции избыточного цитокинового ответа при вирусных инфекциях предпринимались и раннее, но при обосновании различных вмешательств применение моноклональных антицитокиновых антител не рассматривалось [76, 77]. Энтузиазм по поводу иммуномодулирующего подхода в лечении COVID-19, по-видимому, в значительной степени был связан с клиническим опытом лечения синдрома высвобождения цитокинов, который часто подменяют термином «цитокиновая буря». В связи с этим не вызывает удивления тот факт, что первым препаратом таргетной биологической терапии стал тоцилизумаб [78]. В то же время применение данного препарата для лечения гипериммунного воспалительного ответа у пациентов с COVID-19 неоднозначно с нескольких позиций.
Во-первых, весь предшествующий опыт применения тоцилизумаба охватывал только неинфекционные заболевания, поэтому чисто теоретически подавление воспаления с помощью блокады рецепторов ИЛ-6 может не только продлить период виремии, но и способствовать прогрессированию вирусного поражения [79, 80].
Во-вторых, взяв за аналогию синдром высвобождения цитокинов, где применение тоцилизумаба получило одобрение, нельзя упускать из виду другой патогенетический вариант «цитокиновой бури» — ГФС/САМ, при котором применение тоцилизумаба не является предпочтительным вследствие увеличения риска развития бактериальной инфекции [81], длительного периода полувыведения, а также снижения содержания С-реактивного белка и ферритина в отсутствие клинического ответа, что может ввести в заблуждение при оценке эффекта от лечения [82].
Кроме того, при применении тоцилизумаба возможно развитие парадоксальной реакции, проявляющейся реактивацией вторичного ГФС [82]. По мнению некоторых исследователей, цитокиновый ответ у пациентов с COVID-19 в большей степени напоминает таковой при сепсисе, чем при ГФС/CAM на фоне онкогематологических или иммуновоспалительных заболеваний, поэтому, хотя ИЛ-6 является составным компонентом цитокинового каскада, его роль в развитии органной дисфункции не ясна, а эффект от блокады его рецепторов может оказаться очень ограниченным [83].
Несмотря на то что тоцилизумаб вошел в национальные рекомендации по лечению COVID-19 в России, Китае, Италии, Испании, Греции, Швейцарии, Ирландии, Польши, Турции, Израиля, Японии, Египта, Ирана и еще ряда стран (по показаниям, отличающимся от утвержденных в инструкции показаний для применения — off label), до настоящего времени данные о его эффективности и безопасности при применении у пациентов с COVID-19 носят противоречивый характер. В то время как данные о положительном эффекте применения получены преимущественно на основании обсервационных исследований и описания серии наблюдений [84–88], результаты опубликованных рандомизированных контролируемых исследований менее впечатляющие [89–93] (табл. 5).
Таблица 5. Рандомизированные контролируемые исследования тоцилизумаба при COVID-19
Table 5. Randomized controlled studies with tocilizumab in COVID-19
RCT-TCZ-COVID-19 [94]
BACC Bay group [95]
COVACTA [96]
CORIMUNO-TOCI-1 [97]
TOCIBRAS [98]
EMPACTA [99]
REMAP-CAP [100]
Количество пациентов, получавших тоцилизумаб
Доля пациентов, получавших системные кортикостероиды, %
Различия в смертности
Анализ объединенных результатов данных исследований не выявил положительного влияния тоцилизумаба в отношении снижения смертности (ОШ 0,91, 95% ДИ 0,72–1,14) [101]. В результате систематического обзора исследований тоцилизумаба при COVID-19 Cortegiane et al. пришли к заключению, что в настоящее время не имеется убедительных данных в отношении пользы применения тоцилизумаба у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Авторы отметили низкое качество многих исследований, связанное с большим количеством систематических ошибок [102]. Действительно, несмотря на достаточно большое количество исследований, посвященных изучению применения тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, их результаты не позволяют сделать однозначный вывод. Отчасти это связано со значительными различиями в первичных конечных точках, критериях включения, сроках введения препарата, а также гетерогенностью выборки и небольшим количеством пациентов. Возможно, результаты исследования RECOVERY, предварительные результаты которого продемонстрировали положительный эффект тоцилизумаба, позволят завершить дискуссию в отношении данного вопроса [101]. Пока, на основании имеющихся данных, можно сделать несколько выводов: 1) применение тоцилизумаба в виде монотерапии не оказывает достоверного положительного эффекта пациентам с COVID-19; 2) тоцилизумаб в сочетании с системными кортикостероидами может оказывать положительный эффект у пациентов с тяжелым течением COVID-19; 3) терапия тоцилизумабом не приводит к значительному увеличению инфекционных осложнений.
Таким образом, в настоящее время в контексте феномена «цитокиновой бури» необходимо проведение дополнительных исследований, целью которых является получение убедительного ответа на вопрос: какое влияние оказывает на патогенез развития осложнений при COVID-19 повышение содержания цитокинов и насколько нейтрализация их биологических эффектов путем прицельного лечебного воздействия приносит пользу больным.
Критика концепции «цитокиновой бури» при COVID-19
В отношении концепции «цитокиновой бури», как ведущего патогенетического механизма прогрессирования COVID-19, существуют и противоположные мнения. О важной роли, которую играют цитокины в воспалительном ответе, сопровождающем вирусные инфекции, известно давно [94, 95]. При этом также не подвергается сомнению тот факт, что у части пациентов возникает избыточная воспалительная реакция, определяющая тяжесть течения заболевания [96, 97]. В то же время некоторые авторы полагают, что имеющихся в настоящее время данных недостаточно, чтобы однозначно определить значение нарушения цитокинового ответа у пациентов с COVID-19 [98]. В работе Mudd P.A. et al. было показано, что, хотя у пациентов с COVID-19 имеются различные нарушения иммунного ответа, классический фенотип «цитокиновой бури» наблюдается всего у 3–4 % пациентов, при этом выраженность цитокинемии значительно ниже, чем при других состояниях, сопровождающихся повышением содержания цитокинов. Исходя из полученных данных, авторы делают вывод, что использование термина «цитокиновая буря» для описания нарушений цитокинового ответа при COVID-19 не является корректным [99]. Nigrovic P.A. справедливо отмечает, что стандартизированные шкалы для диагностики состояний, сопровождающихся феноменом «цитокиновой бури» (например, H-Score) мало подходят для пациентов с COVID-19. Развернутая клиническая картина COVID-19, хотя и включает в себя повышение содержания воспалительных маркеров, но их концентрация практически никогда не достигает значений, наблюдающихся при синдроме высвобождения цитокинов или ГФС, при этом для пациентов с COVID-19 не характерны гепато- и спленомегалия, а лимфопения, возможно, возникает вследствие прямого действия вируса [100]. Более того, в ряде работ убедительно показано, что гипериммунный воспалительный ответ у пациентов с COVID-19 имеет существенные отличия от феномена «цитокиновой бури», наблюдающегося у пациентов с вторичным ГФС [101, 102]. По мнению группы китайских исследователей, избыточная продукция цитокинов может являться лишь «верхушкой айсберга» сложных патогенетических механизмов, лежащих в основе прогрессирования COVID-19, и не быть причиной клинического ухудшения состояния пациентов [103].
С другой стороны, содержание ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 значительно ниже, по сравнению с пациентами с пневмонией, вызванной другими инфекционными агентами [104], ОРДС, сепсисом и особенно с синдромом высвобождения цитокинов как осложнением противоопухолевой терапии, в частности CAR-T [72, 105]. По мнению Leisman D.E. et al., спектр воспалительных маркеров у пациентов с COVID-19 значительно отличается от такового при ОРДС, сепсисе и классическом синдроме высвобождения цитокинов; роль повышения содержания цитокинов остается не ясной, поэтому от термина «цитокиновая буря» при описании воспалительного ответа у больных с COVID-19 предпочтительнее отказаться. Авторы полагают, что необходимо сместить акцент с концепции «цитокиновой бури» на поиск альтернативных патогенетических механизмов развития органной дисфункции, таких как эндоваскулит, прямое повреждающее действие вируса, лимфодеплеция и т. д. [72]. В пользу последней теории, или концепции «иммунологического коллапса», свидетельствуют результаты работы Remy K.E. et al., которые показали, что у пациентов с COVID-19 имеются выраженные нарушения механизмов иммунной защиты, проявляющиеся как в уменьшении количества эффекторных иммунных клеток, так и в нарушениях функции Т-клеток и моноцитов [106]. В связи с чем ряд авторов предлагают акцентировать внимание не только на коррекции избыточного цитокинового ответа, но и на восстановление функции Т-клеток [107, 108].
Заключение
Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить, что нарушение регуляции цитокинового ответа является одним из возможных патогенетических механизмов, лежащих в основе прогрессирования COVID-19 и развития органной недостаточности. Что касается терминологии, в частности оправданности использования термина «цитокиновая буря», то в данном случае, на наш взгляд, следует прислушаться к Рене Декарту, советовавшему не спорить, а договариваться о значениях слов [109]. Продвигаясь в данном направлении, необходимо установить единые пороговые критерии для лабораторных показателей, выбранных в качестве биологических маркеров синдрома «цитокиновой бури», и определить однозначные диагностические критерии. С другой стороны, хотелось бы обратить внимание на необходимость более широкого взгляда на патогенез COVID-19, не ограничивающегося только концепцией «цитокиновой бури».
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Бобкова С.С., Жуков А.А., Проценко Д.Н., Самойленко В.В., Тюрин И.Н. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.