Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов что это
Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов что это
Тамоксифен также защищает от остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, но повышает вероятность рака матки. Ралоксифен, производное бензотиофена, также относится к группе СМЭР. Комплекс ралоксифена с эстрогеновыми рецепторами соединяется с особой областью ДНК, которая отличается от реагирующих на эстрогены элементов, встречая противодействие в одних тканях и содействие в других. Трехлетние клинические исследования показали увеличение плотности костного вещества в бедренной кости на 2-3% и в поясничном отделе позвоночника на 3-4% благодаря ежедневному приему 60 мг ралоксифена. Статистика показала, что число новых переломов позвонков уменьшилось на 50%. Повышение риска рака матки и улучшение показателей липопротеинов подтверждения не получили.
Эти исследования также выявили значительное снижение риска рака молочной железы у пациентов, принимавших ралоксифен, по сравнению с принимавшими плацебо.
Побочные эффекты СМЭР, как и у эстрогенов, включают рост риска венозной эмболии. Кроме того, у женщин отмечаются приливы и судороги.
Препараты кальция оказывают незначительное благотворное воздействие на сохранение костной ткани, но препараты, содержащие диетический или лекарственный Са2+, — недорогие и надежные. Их необходимо назначать всем пациентам для сохранения костной ткани. В период менопаузы рекомендуется принимать 1500 мг Са2+ ежедневно.
Аналоги витамина D усиливают всасывание Са2+ из желудочно-кишечного тракта и могут оказывать воздействие на наращивание и рассасывание костной ткани, но необходимо определить их эффективность в уменьшении риска переломов.
Тиболон — это синтетический С19 стероид, обладающий слабо выраженными гормональными свойствами. Исследования на животных показали, что воздействие тиболона в 50 раз слабее этинилэстрадиола, в 8 раз слабее норетистерона и намного слабее андрогена. Тиболон не оказывает стимулирующего воздействия на матку, а ежедневная доза в 2,5 мг ослабляет вазомоторные постклимактерические симптомы. Ежедневный прием тиболона в количестве 1,25 мг и 2,5 мг оказывает благоприятный эффект на биохимические маркеры резорбции костей (С-телопептиды в моче) и на образование костей (остеокальцин в сыворотке).
Краткосрочные исследования показали увеличение в позвоночнике основного костного вещества и предотвращение его рассасывания в предплечье у женщин в постклимактерическом периоде. Однако для подтверждения данных о предотвращении переломов необходимы долгосрочные исследования.
Аналоги паратиреоидного гормона, например терипаратид в курсовых дозах, также эффективны в лечении остеопороза при подкожном введении. Они стимулируют остеобласты и таким образом увеличивают образование костной ткани. Учитывая, что эти препараты можно вводить внутривенно, их можно эффективно применять для увеличения костной ткани у женщин в первые годы менопаузы.
Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов что это
Увеличилось количество полноценных альтернативных препаратов, предназначенных для профилактики хронических заболеваний, например остеопороза. Смешанный агонист-антагонистический эстрогенный эффект, который демонстрируют СМРЭ в специфических тканях, таких как кость, и их связывание с рецепторами эстрогенов делают СМРЭ препаратами выбора для некоторых женщин. Существует ряд причин, по которым СМРЭ оказывают селективное действие на ткань, например различные варианты связывания рецепторами химически родственных веществ и взаимодействие с различным коактиваторами и косупрессорами.
Тамоксифен в постменопаузе. Тамоксифен — селективный модулятор рецепторов эстрогенов (СМРЭ), который может действовать как агонист ЭР (например, в матке) или как антагонист (например, в молочной железе). В результате применение тамоксифена эффективно при остеопорозе, раке молочной железы и сердечно-сосудистых заболеваниях. Однако тамоксифен стимулирует пролиферацию эндометрия и усиливает вазомоторную симптоматику.
В крупнейшем рандомизированном исследовании, направленном на проверку гипотезы о том, что тамоксифен уменьшает частоту рака молочной железы у женщин с высоким риском заболевания, риск переломов был определен как вторичный эффект. В рамках Национального проекта исследования хирургических вмешательств на молочной железе и кишечнике (NSABP) было проведено рандомизированное исследование 13 338 женщин для сравнения эффекта плацебо и 20 мг тамоксифена в день в течение 5 лет.
Исследование продемонстрировало значительное снижение заболеваемости инвазивным и неинвазивным раком молочной железы, а также часто ты переломов позвоночника, запястья (переломов Коллиса) и бедра в группе женщин, получавших лечение, по сравнению с группой, получавшей плацебо. По данным того же исследования, у пациенток, получавших тамоксифен, не отмечено более высокой частоты ИБС. Однако риск по раку эндометрия, особенно у женщин старше 50 лет, повышался (RR = 2,53; 95% ДИ = 1,35-4,97), что относилось ко всем видам рака эндометрия, обнаруженным на ранней (I) стадии.
Ралоксифен в постменопаузе
Формула ралоксифена была открыта более 20 лет назад, в процессе разработки антиэстрогенного препарата для лечения и/или профилактики рака молочной железы; ранее он был известен как кеоксифен. Ралоксифен, как любой СМРЭ, конкурирует с эндогенными эстрогенами за воздействие на цитоплазматический рецептор и может или включать, или выключать вызванную эстрогенами транскрипцию. Молекулярный механизм, с помощью которого эстрогены и СМРЭ осуществляют свои биологические воздействия на различные ткани, не был полностью изучен и все еще является сферой интенсивного исследования.
Ралоксифен снижает риск остеопороза у женщин с менопаузой, не повышая риска развития рака матки или гиперплазии эндометрия. В настоящее время ралоксифен в дозе 60 мг/сут назначают для профилактики и лечения остеопороза.
Некоторые клиницисты в качестве препаратов первого ряда предпочитают использовать бисфосфонаты ввиду их более мощного антирезорбционного действия по сравнению с ралоксифеном. При проведении сравнительного исследования сопоставляли два класса препаратов. В исследовании под названием «Эффективность фосамакса в сравнении с эвистой» (EFFECT; торговые названия алендроновой кислоты) в группе пациенток, получавших алендроновую кислоту, были обнаружены ббльшие плотность и минерализация костей, чем в группе пациенток, получавших ралоксифен, — при исследовании как поясничных позвонков, так и бедренных костей за 12 мес лечения.
В поясничных позвонках минерализация костной ткани увеличивалась на 4,8% при использовании алендроновой кислоты по сравнению с 2,2% при использовании ралоксифена. Увеличение минерализации костной ткани бедра составляло 2,3% при использовании алендроновой кислоты по сравнению с 0,8% при использовании ралоксифена (р
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Другие модуляторы рецепторов эстрогена
Другие модуляторы рецепторов эстрогена
Препараты, относящиеся к группе селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, блокируют эффекты эстрогена на гормонозависимые ткани, в том числе – на ткани молочной железы. Они «занимают» собой рецептор и фиксируются в нем. Если такой препарат соединился с рецептором эстрогена, то для самого эстрогена уже нет места в этом рецепторе, и он не может взаимодействовать с клеткой. Если таким образом занимаются все рецепторы на поверхности клетки, она теряет способность получать от гормонов какие-либо сигналы для роста и деления. Этот принцип лег в основу действия данной группы препаратов.
Как отмечалось в разделе «Гормонотерапия», рецепторы эстрогена есть в различных тканях и клетках организма, в том числе, они есть в молочной железе, в матке, костях, сосудах и т. д. Тем не менее, эстрогеновые рецепторы в разных тканях несколько отличаются по своей структуре. Так, рецепторы эстрогена молочной железы немного отличаются от таковых в костной ткани, и оба этих типа рецепторов отличаются от рецепторов эстрогена в матке. Это приводит к тому, что применение модуляторов этих рецепторов может оказывать разное действие на разные ткани. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов блокируют действие эстрогена в ткани молочной железы, но могут активировать его действие эстрогена в таких тканях, как кости, печень и матка.
В настоящее время существуют три селективных модулятора эстрогеновых рецепторов:
Все указанные препараты выпускаются в виде таблеток, применяются 1 раз в день и доступны на фармацевтическом рынке под множеством торговых названий. Тамоксифен – наиболее старый и распространенный представитель данной группу препаратов и наиболее часто назначается для лечения рака молочной железы. Тамоксифен и подобные ему препараты, в отличие от ингибиторов ароматазы, может быть использован для лечения, как до менопаузы, так и после.
Преимущества применения тамоксифена
В связи с тем, что тамоксифен – это наиболее часто используемый препарат группы селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, в большинстве проведенных исследований проводилось сравнение именно этого препарата с другими видами гормонотерапии, например с применение ингибиторов ароматазы. В нескольких исследованиях сравнили тамоксифен и ингибиторы ароматазы, чтобы понять, какие из препаратов более эффективны при лечении гормон-рецептор-позитивного рака молочной железы на ранней стадии у женщин после менопаузы. Основные их результаты были следующими:
Ингибиторы ароматазы – лучший выбор для гормонотерапии для начала лечения женщин в постменопаузе. При лечении гормонозависимого рака на ранней стадии ингибиторы ароматазы продемонстрировали наилучшие результаты лечения и меньший риск развития побочных эффектов по сравнению с тамоксифеном;
Переход на терапию ингибиторами ароматазы после 2-3 лет применения тамоксифена даёт лучший результат по сравнению с терапией тамоксифеном в течение 5 лет;
Приём ингибитора ароматазы на протяжении 5 лет после 5-летнего приёма тамоксифена снижает риск развития рецидива (возвращения) рака, по сравнению с отказом от дальнейшего лечения после тамоксифена завершения приема тамоксифена.
Тем не менее, тамоксифен является достаточно эффективным препаратом для лечения в постменопаузе с диагностированным гормонозависимым раком молочной железы. Тамоксифен является стандартом гормональной терапии для женщин в пременопаузе.
Побочные эффекты тамоксифена
Наиболее характерными побочными эффектами, возникающими на фоне применения тамоксифена, являются: повышение риска развития тромбоза вен («закупорки» просвета вен сгустками крови), усугубление течения заболеваний сердечно-сосудистой системы (включая приступы стенокардии), а также появление новообразований эндометрия. Риск развития тромбоза и заболеваний сердечно-сосудистой системы повышается на фоне курения или на фоне наличия исходных заболеваний сердца и сосудов. К другим частым побочным эффектам терапии тамоксифеном относится повышенная утомляемость, «приливы», ночная потливость, выделения из влагалища, перемены настроения. Следующие симптомы могут быть признаками развития побочных эффектов на фоне лечения тамоксифеном:
В случае развития этих и других симптомов следует обратиться к лечащему врачу.
Модуляторы эстрогеновых рецепторов. Ингибиторы синтеза
Содержание
Новые данные о влиянии лигандов на конформацию эстрогеновых рецепторов изменили представление о действии стимуляторов и блокаторов, позволили разработать принципиально новые препараты избирательного действия — избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Потребовала уточнения простая модель, согласно которой стимулятор связывается с единственным рецептором и во всех тканях-мишенях регулирует транскрипцию генов по одному и тому же механизму, а блокатор просто конкурирует с гормоном за рецептор. Оказалось, что, влияя на конформацию двух типов рецепторов, лиганды изменяют их взаимодействие с коактиваторами и корепрессорами в зависимости от ткани-мишени и структуры промотора, благодаря чему могут блокировать действие эстрогенов во всех тканях или оказывать на одни ткани эстрогенное действие, а на другие — антиэстрогенное (или никакого). В 1990-х гг. достигнут огромный прогресс в фармакологии эстрогенов, что сделало возможным рациональный подход к получению препаратов с высокоизбирательной эстрогенной активностью. Избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Эти средства тканеспецифичны. В идеале они должны стимулировать эстрогеновые рецепторы в тех тканях, где эстрогены оказывают благотворное действие (кости, головной мозг и печень при заместительной гормональной терапии в постменопаузе), и не влиять на эстрогеновые рецепторы или блокировать их в молочной железе и эндометрии, где действие эстрогенов (прежде всего митогенное) нежелательно. Одобрение ФДА получили три таких препарата — тамоксифен, близкий к нему по строению и активности торемифен и ралоксифен. Торемифен применяют для лечения метастазирующего рака молочной железы у женщин в постменопаузе, если опухоль содержит эстрогеновые рецепторы или данные о них отсутствуют.
Тамоксифен вначале рассматривался как «чистый» антиэстроген, но вскоре выяснилось, что он оказывает эстрогенное действие на кости, печень и эндометрий. Тамоксифен показан в четырех случаях:
«Чистые» антиэстрогены отличаются от избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов тем, что обладают антиэстрогенным действием во всех исследованных тканях. В некоторых случаях они действуют как обратные агонисты (гл. 2). Кломифен используют как стимулятор овуляции при бесплодии. Фулъвестрант (ICI-182780) проходит клинические испытания как средство гормональной терапии рака молочной железы, он может помогать при устойчивости к тамоксифену.
Структурные формулы тамоксифена, транс-кломифена (энкломифена), ралоксифена и фульвестранта следующие:
Тамоксифен относится к трифенилэтиленам, производным стильбена (как и диэтилстильбэстрол); эти вещества проявляют различные эстрогенные и антиэстрогенные свойства. В целом с-изомеры проявляют эстрогенную активность, а транс-изомеры — антиэстрогенную, однако действие последних зависит от вида животного, ткани и гена-мишени. В печени из тамоксифена образуется N-десметилтамоксифен, по сродству к эстрогеновым рецепторам близкий к тамоксифену, и высокоактивный 4-гидрокситамоксифен, сродство которого к эстрогеновым а- и β-рецепторам в 25—50 раз выше (Kuiperet al., 1997). In vivo 4-гидрокситамоксифен быстро изомеризуется, что затрудняет сравнение его эффектов in vivo и in vitro. Тамоксифен производится в виде чистого транс-изомера. Торемифен — другой трифенилэтилен, содержащий, в отличие от тамоксифена, не этильный, а хлорэтильный радикал.
Ралоксифен — это полигидроксилированное производное бензотиофена. Он имеет высокое сродство к эстрогеновым а- и β-рецепторам (Kuiperet al., 1997).
Кломифен также относится к трифенилэтиленам, он имеет цис-изомер зукломифен со слабыми эстрогенными свойствами и транс-изомер энкломифен, мощный антиэстроген. Кломифен связывается с обоими типами рецепторов, но его изомеры отдельно не изучались (Kuiper et al., 1997).
Фульвестрант — производное эстрадиола со фторированным алкилсульфоксидным радикалом в положении 7а, он также связывается с эстрогеновыми а- и β-рецепторами (Van Den Bemdetal., 1999).
В зависимости от вида животного и гена-мишени тамоксифен может проявлять антиэстрогенные, эстрогенные или смешанные свойства. Его действие на клетки человека in vitro и в клинике зависит от ткани и оцениваемого показателя (Jordan and Murphy, 1990). Так, тамоксифен тормозит пролиферацию клеток рака молочной железы в культуре и вызывает уменьшение опухолей у больных (Jiayesimi et al., 1995), но в то же время стимулирует пролиферацию клеток эндометрия, что ведет к его утолщению (Lahti et al., 1993). Препарат замедляет резорбцию костей, снижает концентрации общего холестерина, ЛПНП и липопротеида(а), но не повышает концентрации ЛПВП и триглицеридов (Love et al., 1994). Гиполипидемический эффект сильнее проявляется у женщин в постменопаузе, чем в пременопаузе (llanchezhian et al., 1995). Тамоксифен в 2—3 раза повышает риск тромбоза глубоких вен ног и ТЭЛА (Fisher et al., 1998). По некоторым данным, тамоксифен снижает общий риск сердечно-сосудистых заболеваний (Rutqvist and Mattsson, 1993), но в других работах этого не обнаружено (Fisher et al., 1998). Иногда тамоксифен вызывает приливы — типичное проявление вазомоторного действия антиэстрогенов. Другие побочные эффекты включают сухость влагалища или отделяемое из него, катаракту и тошноту.
Ралоксифен оказывает эстрогенное действие на кости, препятствуя их резорбции. Крупные клинические испытания показали, что препарат снижает риск перелома позвонков почти на 50% в зависимости от дозы (Delmaset al., 1997; Ettinger et al., 1999). Подобно эстрогенам, у женщин в постменопаузе он снижает концентрации общего холестерина и ЛПНП, но не влияет на концентрации ЛПВП и антиактиватора плазминогена 1 (Walsh et al.,1998). Ралоксифен не вызывает пролиферацию и утолщение эндометрия и не повышает риск рака тела матки. Препарат оказывает цитостатическое действие на опухоли молочной железы у животных и клеточные линии рака молочной железы, если соответствующие клетки содержат эстрогеновые рецепторы (Hoi et al., 1997). Ралоксифен существенно снижает риск рака молочной железы, но только гормонально-зависимого (Cummings et al.,1999). На вазомоторные нарушения в постменопаузе он не влияет. Ралоксифен примерно в 3 раза повышает риск тромбоза глубоких вен ног и ТЭЛА (Cummings et al., 1999); кроме того, возможны приливы и болезненные мышечные спазмы в ногах.
Первые испытания на животных показали умеренную антиэстрогенную и слабую эстрогенную активность кломифена (последнюю связывают с цис-изомером), но наиболее интересным было угнетение гонадотропной функции гипофиза. У самцов и самок животных кломифен действовал как контрацептив, в то же время у женщин он прежде всего приводил к увеличению яичников. Оказалось, что кломифен способен вызвать овуляцию при аменорее, синдроме поликистозных яичников и дисфункциональных маточных кровотечениях (Greenblatt et al., 1962). Это отражает и основное показание к кломифену — индукция овуляции при сохранной гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе и нормальной выработке эстрогенов; иногда кломифен сочетают с менотропином и ХГ (гл. 56).
Фульвестрант и его менее активный предшественник ICI-164384 оказывают только антиэстрогенное действие. Кроме того, фульвестрант действует как антипрогестаген, ингибирует β-гликопротеид и подавляет экспрессию генов ароматазы, ИФР-I и белка IRS1 (субстрата тирозинкиназы рецептора инсулина) (Ibrahim and Hortobagyi, 1999). По способности тормозить рост клеток рака молочной железы in vitro он превзошел 4-гидрокситамоксифен (DeFriend et al., 1994) и в небольшом клиническом испытании показал умеренную активность при раке молочной железы, устойчивом к тамоксифену (Howell et al., 1995).
Все эти вещества конкурируют с эстрадиолом, занимая его место на эстрогеновых а- и β-рецепторах. Однако эти рецепторы приобретают различную конформацию в зависимости оттого, какой лиганд с ними связан — эстрадиол, тамоксифен, ралоксифен или фульвестрант (Wijayaratne etal., 1999; McDonnell, 2000). Крецепторам, находящимся в разных конформациях, по-видимому, за счет белок-белкового взаимодействия присоединяются разные коактиваторы и корепрессоры, которые затем воздействуют на промотор гена-мишени. Таким образом, тканевая специфичность избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов объясняется, во-первых, различиями в конформации рецепторов при связывании разных лигандов и, во-вторых, особым для каждого типа клеток набором коактиваторов и корепрессоров, присоединение которых к эстрогеновым рецепторам зависит от конформации последних.
Эстрогеновые рецепторы содержат ряд участков, активирующих транскрипцию (таких, как AF-1 и AF-2), и тканевая специфичность избирательных модуляторов обусловлена также различным влиянием на эти участки. Так, тамоксифен блокирует активацию участка AF-2, тогда как участок AF-1 сохраняет активность. Соответственно, препарат может усиливать экспрессию генов в тканях (например, в эндометрии), где она регулируется независимо от участка AF-2 или имеются другие факторы транскрипции, заменяющие этот фрагмент. В то же время тамоксифен подавляет экспрессию ряда генов в других тканях (в частности, молочной железе), где она зависит от участка AF-2 и где нет факторов транскрипции, способных заменить его. Кроме того, противоположная активность эстрогеновых а- и β-рецепторов указывает на зависимость эффекта от соотношения между рецепторами в данной клетке. Предложенная модель позволяет объяснить постепенное развитие устойчивости клеток рака молочной железы к тамоксифену: со временем в опухоли меняется количественный и качественный состав коактиваторов и корепрессоров, а также изменяется соотношение между типами эстрогеновых рецепторов. Так, усиленный синтез коактиватора NCOA1 в клетках линии HeLa меняет действие тамоксифена с антиэстрогенного на эстрогенное (Smith et al., 1997).
Ралоксифен действует на кости как слабый эстроген, но не вызывает пролиферации эндометрия у женщин в постменопаузе. Очевидно, дело в различном наборе факторов транскрипции в этих двух тканях и в изменении конформации рецепторов под влиянием препарата.
Кломифен нарушает отрицательную обратную связь в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе, усиливая секрецию гонадотропных гормонов и стимулируя овуляцию. В большинстве работ было показано, что он увеличивал амплитуды пиков ЛГ и ФСГ, не меняя их частоту (Kettel et al., 1993). Таким образом, препарат действует в основном на уровне гипофиза, блокируя ингибирующее влияние эстрогенов на выделение ЛГ и ФСГ, или каким-то образом стимулирует гипоталамус, увеличивая амплитуду пиков гонадолиберина. Кломифен назначали и мужчинам для стимуляции синтеза гонадотропных гормонов и усиления сперматогенеза.
Фульвестрант связывается с эстрогеновыми а- и β-рецепторами, нарушая активацию генов; по-видимому, он также ускоряет разрушение а-рецепторов, одновременно защищая β-рецепторы (Van Den Bemd et al., 1999).
Тамоксифен принимают внутрь, его максимальная сывороточная концентрация достигается через 4—7 ч. Начальный Т1/2 составляет 7—14 ч, конечный — 4— 11 сут. Из-за медленного выведения для установления постоянной сывороточной концентрации препарата может потребоваться 3—4 нед лечения. За 4—6 ч основная часть тамоксифена превращается в метаболиты: так, в печени образуется 4-гидрокситамоксифен, по антиэстрогенной активности значительно превосходящий исходное вещество. Основные пути элиминации включают N-деметилирование и дезаминирование. Тамоксифен вступает в кишечно-печеночный кругооборот и выводится главным образом с калом в виде конъюгатов дезаминированных метаболитов.
Ралоксифен быстро всасывается при приеме внутрь, но его биодоступность не превышает 2%. Большая часть препарата выводится с калом после образования в печени конъюгатов с глюкуроновой кислотой (T|/2 около 28 ч).
Кломифен хорошо всасывается при приеме внутрь; препарат и его метаболиты выводятся в основном с калом, в меньшей степени — с мочой. Большой T1/2 кломифена (5—7 сут) обусловлен связыванием с белками плазмы, кишечно-печеночным кругооборотом и накоплением в жировой клетчатке. Кроме того, могут образовываться медленно выводящиеся активные метаболиты.
Фульвестрант обычно вводят в/м 1 раз в месяц.
Рак молочной железы Править
Тамоксифен широко применяют при раке молочной железы, причем его эффективность подтверждена многочисленными исследованиями. Препарат применим на ранних и поздних стадиях независимо от возраста больной; при неоперабельных гормональнозависимых опухолях его назначают с паллиативной целью в виде монотерапии (см. выше; Jiayesimi et al., 1995). Если опухоль содержит эстрогеновые рецепторы, вероятность ремиссии составляет около 50%, при наличии еще и прогестероновых рецепторов этот показатель достигает 60—70%, но в отсутствие гормональных рецепторов снижается до 10%. Адъювантная терапия тамоксифеном продлевает безрецидивный период и выживаемость: 5-летнее лечение снижает риск рецидива на 47—50%, летальность — на 26—28% и риск рака второй молочной железы — на 47% (Early Breast Cancer Trialists’ Group, 1998). После 5 лет лечения эффективность падает из-за появления устойчивости. По результатам исследования NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project — Национальная программа по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки), показавшего снижение риска инфильтрирующего и неинфильтрирующего рака молочной железы соответственно на 49 и 50% (Fisher et al., 1998), препарат одобрен ФДА для профилактики этой опухоли в группах риска. Следует помнить, что тамоксифен оказывает эстрогенное действие на эндометрий, в 2—3 раза повышая риск рака тела матки, и примерно в той же степени увеличивает риск тромбоэмболических заболеваний.
Остеопороз Править
Ралоксифен замедляет резорбцию костей конечностей и позвонков; плотность некоторых костей может даже возрастать. При этом риск перелома позвоночника снижается на 50% (Delmas et al., 1997; Ettinger et al., 1999). Хотя масса костной ткани конечностей возрастала более чем на 2%, за 3-летний период наблюдения риск других переломов (за исключением переломов позвоночника) не уменьшался. Как уже говорилось, ралоксифен не повышает риск рака тела матки, благоприятно влияет на липидный обмен, но вызывает тромбоз глубоких вен ног и болезненные мышечные спазмы в ногах. Бесплодие. В 15—25% случаев бесплодие у супружеских пар связано с нарушением овуляции у женщины. В течение более 25 лет таким женщинам назначали кломифен из-за его низкой цены, активности при приеме внутрь и возможности менее тщательного наблюдения, чем при других схемах лечения. Впрочем, препарат имеет побочные эффекты: вызывает гиперстимуляцию яичников, увеличивает риск многоплодной беременности, способствует образованию кист яичников, оказывает антиэстрогенное действие на растущие фолликулы, эндометрий и секрецию шеечной слизи (это действие снижает благоприятный эффект усиления выброса гонадотропных гормонов); наблюдаются также приливы и нечеткость зрения. Менструальные циклы на фоне кломифена часто протекают с недостаточностью желтого тела из-за нарушения выработки прогестерона. В связи с этим сейчас отдают предпочтение менотропину в сочетании с аналогами гонадолиберина и ХГ (гл. 56). Получены данные о тератогенном действии кломифена у животных, и хотя нет сведений об увеличении риска пороков развития после индукции овуляции кломифеном, беременным он противопоказан.
Кломифен применяют и для исследования гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин, так как отрицательная обратная связь в ней во многом опосредована эстрогенами, возникающими при ароматизации андрогенов. В норме у мужчин прием кломифена (1 раз в сутки в течение 7 сут) повышает сывороточную концентрацию ЛГ в 2 раза, а ФСГ — в 1,5 раза.
Многие препараты нарушают действие эстрогенов, блокируя их синтез. Такой эффект оказывают гонадолиберин (при постоянном введении) и его аналоги длительного действия, нарушающие образование эстрогенов в яичниках при сохранении их синтеза из надпочечниковых андрогенов в периферических тканях). Аминоглутетимид ингибирует ароматазу, блокируя синтез эстрогенов из всех предшественников. Действие аминоглутетимида не избирательно: помимо ароматазы он ингибирует и другие изоферменты цитохрома Р450, участвующие в синтезе стероидных гормонов, в том числе в надпочечниках.
Большое внимание сейчас уделяется ингибиторам ароматазы, избирательно блокирующим синтез эстрогенов в периферических тканях, что может иметь значение при гормонально-зависимом раке молочной железы. Разработаны ингибиторы ароматазы 3-го поколения, более избирательные и активные, чем аминоглутетимид: стероидные (форместан и экземестан) и нестероидные (анастрозол, летрозол и ворозол) (Brodie and Njar, 2000). Эти препараты применяют для гормональной терапии 2-й линии — при прогрессировании рака молочной железы на фоне тамоксифена.
Ингибиторы ароматазы активно используются в спорте. Блокируя конверсию эндогенных андрогенов в эстрогены, они повышают уровень тестостерона в плазме.