Влияние лекарственных препаратов против COVID-19 на ритм сердца
Американская ассоциация сердца выпустила научный доклад, посвященный нарушениям ритма сердца, связанным с приёмом лекарственных препаратов
Действительно ли бывают лекарства, опасные для сердца и вызывающие аритмию?
Следует отметить, что под аритмией следует понимать любое отклонение сердечного ритма от нормальных значений, начиная от частого или редкого пульса (тахи- и брадикардия) и заканчивая фатальным нарушениям ритма (фибрилляция желудочков, остановка сердца), поэтому вопрос является весьма обширным.
Лекарственных и нелекарственных веществ, влияющих на сердечный ритм, великое множество, но чаще всего это влияние крайне слабое и не вызывает каких-либо проблем. Значительно реже встречаются значимые нарушения ритма сердца.
Поскольку последние события, связанные с COVID-19, затрагивают различные аспекты лекарственной терапии, остановимся на часто используемых лекарственных препаратах при этом заболевании.
С целью профилактики вторичных бактериальных пневмоний при COVID-19 назначаются различные антибактериальные препараты. Чаще всего это азитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин или моксифлоксацин. Кардиологические побочные эффекты для этих препаратов встречаются редко и, как правило, характеризуются ощущениями сердцебиения и тахикардией. Крайне редко встречаются более серьёзные аритмии, в том числе желудочковые. Среди пациентов, у которых произошло удлинение интервала QTc на кардиограмме на фоне приёма азитромицина, такие аритмии разовьются менее, чем у 1%. И, опять-таки, при уже имеющихся дополнительных факторах риска. Стоит отметить, что комбинация гидроксихлорохина и антибиотиков не способствует кумулятивному увеличению рисков серьёзных нарушений ритма.
Противовирусные препараты лопенавир, ритонавир и ряд других в лабораторных исследованиях показали возможное влияние на сердечный ритм, в частности, изредка вызывая нарушения проведения импульса от предсердий к желудочкам. Впрочем, значимым это влияние назвать сложно. Более выраженные кардиологические побочные эффекты (связанные с повреждением сердечной мышцы или сосудистых стенок) у этих препаратов проявляются при длительном применении, например, у ВИЧ-инфицированных. При COVID-19 применение этих препаратов также является спорным и в любом случае непродолжительным.
Что касается любых других лекарственных препаратов, то перед их назначением врач оценивает состояние пациента, при сборе анамнеза выясняет потенциальные факторы риска осложнений тех или иных препаратов. В случае необходимости возможно проведение дополнительных обследований.
Как можно предотвратить такой побочный эффект?
Для предотвращения любых побочных эффектов лекарства следует принимать лишь после консультации врача с соответствующими назначениями.
Если же приём препарата необходим и есть факторы риска развития аритмий, то следует проконсультироваться с кардиологом для организации мероприятий по профилактике таких нарушений.
Основным же мероприятием для профилактики нарушений ритма сердца является ведение здорового образа жизни, в том числе, отказ от курения, физическая активность и рациональное питание.
Насколько это вообще серьёзно и опасно?
Ещё раз напоминаем, что частота проаритмогенных побочных эффектов у большинства лекарственных препаратов достаточно низкая.
Людям, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями, падающим в обмороки, которые имеют выраженные изменения на кардиограмме следует обратиться к кардиологу для индивидуальной оценки рисков и определения путей профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Запись на прием к врачу-кардиологу
Для уточнения подробностей, пройдите консультацию квалифицированного специалиста в клинике «Семейная».
Единый контактный центр
Чтобы уточнить цены на прием врача-кардиолога или другие вопросы пройдите по ссылке ниже:
Нарушения сердечного ритма могут вызывать такие антибактериальные препараты как
Карбамазепин представляет собой противосудорожный препарат, первого поколения, по структуре сходен с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) и также используется в качестве стабилизатора настроения и для лечения нейропатических болей. Считается, что карбамазепин стабилизирует перевозбужденные мембраны нервных волокон, подавляет повторные разряды нейронов и уменьшает распространение импульсов возбуждение в синапсах, возможно, за счет зависимой от напряжения блокады натриевых каналов. Применение препарата может сопровождаться развитием артериальной гипотонии, брадикардии и атриовентрикулярной блокады, а также признаками и симптомами СН у больных, не имевших ССЗ [199, 200]. Тяжелая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) со снижением фракции выброса (ФВ) менее 35% была подтверждена только в случаях передозировки [201, 202].
Прегабалин представляет собой аналог нейромедиатора γ-аминомасляной кислоты, которая оказывает обезболивающее, противосудорожное и успокаивающее действие. В ходе выполнения контролируемых клинических исследований частота развития периферических отеков при использовании прегабалина достигала 6%, в то время как в группе плацебо она составляла лишь 2%. Возможный механизм развития такого побочного эффекта (ПЭ) может быть обусловлен антагонизмом к кальциевым каналам L-типа, которые также блокируются тиазолидиндионами и дигидропиридинами. Несмотря на то что данные о применении у больных с СН ограничены лишь описанием случаев, эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) считают обоснованным с острожностью использовать прегабалин у больных с СН, соответствующей функциональному классу (ФК) III или IV по классификации New York Heart Association (NYHA), особенно при его сочетании с тиазолидиндионами в связи с возможным развитием периферических отеков и утяжеления СН [203].
Применение нескольких препаратов, относящихся к типичным или нетипичным нейролептикам, сопровождается развитием ПЭ, обусловленных влиянием на сердечно-сосудистую систему, включая статистически значимое увеличение риска внезапной смерти от осложнений заболевания сердца, а также риска развития аритмий, и в особенности двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (ДВЖТ), обусловленной удлинением корригированного интервала Q—T (Q—Tс); тахикардии и ортостатической артериальной гипертонии [204—207]. Развитие миокардита и КМП относят к редким, но потенциально смертельным осложнениям терапии нейролептиками. Оба осложнения были отмечены при использовании клозапина. По данным анализа сообщений о П.Э. Австралийского отделения учета ПЭ лекарственных средств, частота развития миокардита, обусловленного применением клозапина, составляла от 0,7 до 1,2% в течение 10 лет в целом для всех больных, принимавших клозапин. Такой тип миокардита развивается в течение первых 2 мес после начала терапии и, по-видимому, не зависит от дозы. В указанной когорте у 52% больных отмечалось выздоровление и 10% больных умерли [208].
В ходе выполнения исследования, включавшего 8000 больных, которые начали прием клозапина в период между 1993 и 1999 г., J. Kilian и соавт. [209] выявили 8 случаев развития КМП (у 1 больного со смертельным исходом) и 15 случаев миокардита. Развитие КМП отмечалось в среднем через 6—9 мес после начала лечения. У 1 больного прекращение приема клозапина привело к улучшению течения КМП. На основании данных сообщений в FDA L. La Grenade и соавт. [210] установили, что из 190 000 больных, принимавших клазапин в период между 1989 и 1999 г., миокардит развился у 28 (со смертельным исходом у 18 больных) и у 41— КМП (со смертельным исходом у 10 больных). Несмотря на то что механизм развития таких ПЭ полностью не установлен, считается, что токсическое влияние клозапина на сердце может быть обусловлено реакциями гиперчувствительности, которые опосредуется действием IgE [211]. Другими возможными механизмами могут быть повышение концентрации катехоламинов в крови, блокада зависимых от кальция ионных каналов и повышение образования медиаторов воспаления. Имеется несколько нетипичных нейролептиков, которые не дают таких эффектов.
По данным, представленным в описании серии случаев, у 3 из 5 больных с миокардитом, обусловленным приемом клозапина, отмечалось повышение концентрации мозгового натрийуретического пептида, которая снижалась после прекращения применения клозапина, что сопровождалось уменьшением выраженности клинических проявлений [212]. Следовательно, измерение концентрации мозгового натрийуретического пептида может быть использовано для наблюдения за больными, принимающими клозапин, с целью выявления миокардита на ранних стадиях его развития, которые не сопровождаются клиническими проявлениями, что позволит уменьшить потребность в регулярном выполнении эхокардиографии.
Имеется несколько подтвержденных побочных действий ТЦА на сердечно-сосудистую систему, включая синусовую тахикардию и постуральную артериальную гипотонию, которые обусловлены их антиаритмической активностью, характерной для препаратов, относящихся к Ia классу, а также периферическим антиадренергическим эффектом и отрицательным инотропным и α-адреноблокирующим действием [213]. ТЦА также влияют на атриовентрикулярную проводимость за счет удлинения времени проведения по пучкам Гиса и его ветвям, увеличивая комплекс QRS и продолжительность интервала Q—Tc [213]. Данные, представленные в описании случаев, позволяют предположить, что применение ТЦА может сопровождаться развитием КМП в течение от нескольких недель до нескольких лет после начала терапии [214, 215]. Результаты нескольких небольших исследований, включавших больных со сниженной ФВ ЛЖ, свидетельствовали об отсутствии статистически значимого влияния ТЦА на ФВ ЛЖ; однако информация о влиянии такой терапии на функцию желудочков и частоту развития новых случаев СН ограничена [216—219].
Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина сопровождается очень низкой частотой развития ПЭ, обусловленных влиянием на сердечно-сосудистую систему. В ходе выполнения проспективных исследований, включавших больных с СН, а также больных, перенесших ИМ или нестабильную стенокардию, применение флуоксетина, сертралина, пароксетина и флувоксамина либо оказывало минимальное влияние на электрокардиографические и эхокардиографические показатели функции сердца, либо не оказывало на них никакого влияния [220—223]. Однако, как ТЦА, некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут увеличивать продолжительность интервала Q—Tc. В 2011 г. эксперты FDA опубликовали предупреждение о безопасности, в котором указывалось, что доза циталопрама не должна превышать 40 мг/сут в связи с риском зависимого от дозы увеличения продолжительности интервала Q—Tc, которое может приводить к развитию ДВЖТ; причем СН относится к факторам риска развития такого ПЭ [224]. Кроме того, эксперты FDA рекомендуют избегать использование препаратов, относящихся к такому классу, у больных с декомпенсированной СН.
Перголид, производное спорыньи, представляет собой агонист дофаминовых рецепторов, который оказывает мощное агонистическое действие на рецепторы 2 В 5-гидрокситриптамина. После опубликования нескольких клинических наблюдений были получены результаты сравнительных исследований, которые свидетельствовали о поражении клапанов сердца при использовании перголида [225—231]. В ходе выполнения крупного исследования случай—контроль, включавшего 155 больных с болезнью Паркинсона, R. Zanettini и соавт. [228] отметили статистически значимо более высокую частоту развития умеренно выраженной или тяжелой регургитации на любом клапане, которая соответствовала 3-й или 4-й степени, у больных, принимавших перголид или каберголин, по сравнению с таковой у больных, не применявших агонисты дофаминовых рецепторов (частота развития такой регургитации при использовании указанных препаратов достигала 23,4 и 28,6% соответственно в отсутствие случаев регургитации у больных, не применявших эти средства). В группе приема перголида по сравнению с другими группами ОР развития умеренно выраженной или тяжелой митральной, аортальной и трикуспидальной регургитации достигал 6,3, 4,2 и 5,6 соответственно (p=0,008, 0,001 и 0,16 соответственно). Сходные данные были получены и J. Corvol и соавт. [232] в ходе выполнения мета-анализа 7 исследований (в группы приема перголида и группы контроля были включены 394 и 280 больных соответственно). В целом ОШ развития умеренно выраженной или тяжелой регургитации у больных, принимавших перголид, были в 3 раза больше, чем у больных контрольных групп (ОШ=3,1 при 95% ДИ от 1,7 до 5,6; p 
Таблица 1. Препараты, которые могут вызывать удлинение интервала Q—T или ДВЖТ, с указанием категории риска [285] Примечание. * — известно о риске развития ДВЖТ: такие препараты удлиняют интервал Q—T и имеется отчетливая связь между их применением и риском развития ДВЖТ; причем даже в тех случаях, когда их используют в соответствии с клиническими рекомендациями. ** — изъят с рынка. *** — такие препараты могут вызывать удлинение интервала Q—T, но в настоящее время отсутствуют подтверждения риска развития ДВЖТ при их применении в соответствии с рекомендациями. # — имеется связь с развитием ДВЖТ, но только при определенных условиях (например, при передозировке, а также у больных с гипокалиемией или при взаимодействии с другими лекарственными средствами) или за счет создания условий, способствующих развитию либо обусловливающих развитие ДВЖТ (например, за счет подавления метаболизма препаратов, которые удлиняют интервал Q—T, или за счет развития электролитных нарушений, которые приводят к развитию ДВЖТ). ## — препараты, применение которых следует избегать у больных с врожденным удлинением интервала Q—T: применение таких средств сопровождается особенно повышенным риском развития ДВЖТ у больных с синдромом врожденного удлинения интервала Q—T; в эту категорию включены некоторые из средств, указанных в каждой из первых 3 категорий, а также дополнительные препараты, которые сами не приводят к удлинению интервала Q—T, но обусловливают увеличение риска в связи действием, сходным с таковым адреналина.
Препараты, содержащие натрий
Ограничение употребления натрия часто рекомендуют больным с С.Н. Обычно учитывают количество натрия, употребляемого с пищей, но непищевые источники натрия могут не учитываться. В качестве растворителя внутривенно вводимых препаратов используется не только хлорид натрия, но многие средства, применяемые в стационаре, могут также содержать большое количество натрия. Результаты ретроспективного анализа данных о 82 больных, госпитализированных в кардиологическое отделение интенсивной терапии одного центра в связи с утяжелением СН, свидетельствовали о том, что среднее количество вводимого каждому больному натрия (без учета употребляемого натрия с пищей) достигало 4±5 г/сут; причем отмечалась связь между количеством вводимого натрия и продолжительностью пребывания в стационаре [286]. Введение 1,2 г натрия, не обусловленного приемом пищи, было связано с увеличением продолжительности пребывания в стационаре до 5 дней, а введение 2,6 г — до 10 дней [286]. В табл. 2 представлены данные о содержании натрия в препаратах как для внутривенного введения, так и принимаемых внутрь, которые назначают больным во время пребывания в стационаре и амбулаторным больным [287—301].
Таблица 2. Данные о содержании натрия в препаратах для внутривенного введения и принимаемых препаратах
Препараты, отпускаемые без рецепта
Около 35% жителей США регулярно применяют препараты, отпускаемые без рецепта (ПОБР). По данным исследования, выполненного в 2011 г. (n=1880), наиболее часто в качестве средств для устранения таких нарушений состояния здоровья, как головная боль, изжога, аллергические реакции и кашель/простуда, используют ПОБР. К сожалению, примерно 30% американцев признают, что применяют ПОБР в дозах, превышающих рекомендуемую, и только 50% лиц сообщают о том, что знакомятся с содержанием инструкции по применению препарата до начала использования ПОБР [302]. Применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), отпускаемых без рецепта, как и соответствующих НПВС, отпускамых по рецепту, может утяжелять клинические проявления СН и увеличивать риск госпитализации по поводу утяжеления СН, особенно при использовании более высоких доз [18]. Многие ПОБР содержат большое количество натрия и оказывают эффекты, которые могут приводить к утяжелению СН или распространенных сопутствующих заболеваний. Например, многие препараты, применяемые по поводу кашля, простуды и аллергии, а также воспаления придаточных пазух носа, могут содержать НПВС (например, ибупрофен) или сосудосуживающие средства (например, фенилэфрин или псевдоэфедрин). Поскольку фенилэфрин и псевдоэфедрин оказывают свое действие за счет влияния на адренергические рецепторы, при использовании высоких доз таких средств или их длительном и чрезмерном использовании может отмечаться токсическое влияние на сердце, которое выражается в развитии ишемии миокарда, ИМ, инсульта и аритмий [303, 304]. В таблетке препарата пепто-бисмол содержится 261, 30 или 99 мг салицилата [305]. Назальные противоотечные средства обычно содержат оксиметазолин или фенилэфрин, а противоо
Проблема кардиотоксичности фторхинолонов в клинической практике
С тех пор как в клинической практике начали применяться современные фторхинолоны расширенного спектра действия — спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, не утихают споры об их возможных побочных эффектах. Отчасти это объясняется
С тех пор как в клинической практике начали применяться современные фторхинолоны расширенного спектра действия — спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, не утихают споры об их возможных побочных эффектах. Отчасти это объясняется тем, что противомикробные средства, о которых идет речь, обладают повышенной активностью в отношении пневмококка и рассматриваются как альтернативные средства при решении проблемы лечения наиболее распространенных инфекций респираторного тракта в регионах с высоким уровнем устойчивости патогенов. За время применения этих препаратов накоплены убедительные доказательства их высокой клинической эффективности. Так, спарфлоксацин в сравнительных исследованиях демонстрирует почти 90-процентную эффективность при внебольничной пневмонии, что выше, чем при использовании цефаклора и некоторых макролидов [1]. Моксифлоксацин зарекомендовал себя как высокоэффективное средство для лечения обострений хронического бронхита, внебольничной пневмонии и ряда других, в том числе тяжело протекающих, инфекций [2]. Свои ниши в применении находят и другие фторхинолоны. Определенные преимущества сопряжены и с фармакокинетическими особенностями вышеназванных средств, позволяющими применять их 1 раз в день, что удобно для пациента и медицинского персонала. Наконец, возможность использовать их в ходе ступенчатой терапии — вначале внутривенно, затем перорально — обусловливает перспективность системы долечивания в амбулаторных условиях.
Вместе с тем пристального внимания заслуживают и нежелательные эффекты современных фторхинолонов, в частности гатифлоксацина и грепафлоксацина из-за побочного действия. Если в отношении фототоксичности, влияния на микрофлору кишечника, казалось бы, все ясно и нет недопонимания того, насколько важно осуществлять врачебный контроль и своевременно предупреждать больных о возможности развития этих реакций, то по поводу кардиотоксичности существуют противоречивые мнения. Поэтому очень важно разобраться в этом вопросе. Не существует эффективных лекарств без побочных свойств, поэтому всегда следует сопоставлять пользу и риск проводимой фармакотерапии. Заметим, что на первом месте все-таки должна стоять «польза».
Токсическое действие фторхинолонов на сердце заключается прежде всего в появлении аритмий на фоне увеличения интервала QT, названных torsade de pointes. Сразу отметим, что не только фторхинолоны обладают таким эффектом, но и множество препаратов иных групп, отмены которых не требуется вследствие их эффективности. Среди них антибиотики макролиды, кетолиды, ряд психотропных препаратов, противогрибковые химиотерапевтические средства [3, 4]. Ежегодно выписывается около 5 млн рецептов на такие лекарства [5]. Из них 9,4% одновременно на два и более препаратов, удлиняющих процессы реполяризации, или средств, влияющих на метаболизм друг друга и повышающих концентрации кардиотоксичных средств. Большая часть из них назначалась лицам старше 65 лет, а аритмии развились менее чем у 0,1% больных. Риск кардиотоксичности этих лекарственных препаратов повышается при электролитных расстройствах, врожденных аномалиях сердца, у пожилых больных, особенно женщин, а также у лиц, имеющих приобретенные заболевания сердца, в том числе и нарушения проводимости [6].
Является ли тканевая токсичность неотъемлемой чертой препаратов фторхинолонового ряда? На этот вопрос можно ответить утвердительно, поскольку абсолютно точно установлена зависимость между молекулярной структурой препаратов и некоторыми их нежелательными свойствами (рис.) [7]. Рассматривая препараты в призме взаимосвязи эффектов и строения, можно отметить, что все они взаимодействуют с металлами, молоком, образуя хелатные или иные комплексы, поэтому не следует принимать их одновременно с препаратами железа, алюминийсодержащими антацидами и молочными продуктами. Фототоксичность так или иначе будет присутствовать у всех фторхинолонов. Если рассматривать ее проявления в соответствии с особенностями структуры группы по положению R5, то наибольшая фототоксичность должна быть у грепафлоксацина. Если же принять во внимание структуру радикала Х8, то рассматриваемый побочный эффект будет характерен прежде всего для спарфлоксацина и ципрофлоксацина. Напомним, что вследствие трудности клинической интерпретации данных по фототоксичности, все фторхинолоны запрещены к применению в том случае, если пациент подвергается инсоляции как в процессе лечения, так и в течение еще 7–10 дней после его окончания [8].
Все препараты этого класса могут оказывать потенциальное токсическое влияние на центральную нервную систему за счет ингибирования рецепторов g-аминобутировой кислоты (GABA) в головном мозге. Как следствие, судорожный синдром может возникать с такой же частотой, как и при применении антибиотиков другого класса — β-лактамов, т. е. достаточно редко [9]. Несколько чаще возникают головокружения, заторможенность, что проявляется, например, при использовании больших доз ципрофлоксацина или грепафлоксацина. Эти эффекты практически нивелированы у левофлоксацина и моксифлоксацина, прежде всего из-за строения их радикалов.
Внимание химиотерапевтов, вследствие потенциально кардиотоксичных свойств, привлекли практически все без исключения фторхинолоны, как ранние, так и более поздние. Так, увеличение интервала QT описано для ципрофлоксацина [10]. При назначении его в больших дозах пациенткам старшего возраста возникло увеличение QT с 590 до 680 мс с развитием желудочковой аритмии, потребовавшей дефибрилляции. Вместе с тем фармакоэпидемиологические расчеты показывают, что ципрофлоксацин значительно реже, чем иные фторхинолоны, может вызывать подобный синдром — 0,3 случая на 10 млн назначений. Для сравнения: левофлоксацин — 16 случаев, а гатифлоксацин — 27 случаев на 10 млн назначений [11]. Увеличение интервала QT возможно и при использовании больших доз моксифлоксацина [12]. Даже у здоровых добровольцев наблюдалось достоверное увеличение QT при использовании препарата в стандартных дозах и дозозависимое его увеличение. Аритмического синдрома, однако, зафиксировано не было, но риск его возникновения существенно повышается в том случае, если у больного имеется предрасположенность или он получает какие-либо препараты, также пролонгирующие реполяризацию [13]. При подобном сочетанном приеме риск может увеличиться в несколько раз, если имеет место совокупность ряда факторов: пожилой возраст, нарушение клиренса выведения, диарея или интенсивная мочегонная терапия с потерей электролитов, важных для обеспечения сердечной деятельности [14]. Поскольку пока не выявлено какой-либо взаимосвязи между возникновением аритмий и структурой препаратов, данные предостережения касаются абсолютно всех фторхинолонов [15]. Одновременно с изменением периода реполяризации при введении препаратов этого класса могут наблюдаться дозозависимые изменения частоты сердечных сокращений (вначале — увеличение, затем — урежение, что потенцирует увеличение QT), снижение артериального давления, уменьшение инотропной функции миокарда. Следует сделать оговорку, что эти эффекты проявляются только в диапазоне больших доз, не применяющихся в лечебных целях у человека [16].
Итак, почему же все-таки развивается кардиотоксичный эффект фторхинолонов? Рассмотрим это на примере спарфлоксацина, который некоторые врачи считают наиболее токсичным в этом отношении препаратом. Забегая вперед, отметим: утверждения о его наивысшей кардиотоксичности лишены убедительных клинико-фармакологических доказательств, а «шлейф» предубеждения связан, скорее всего, с тем, что воздействие спарфлоксацина на миокард наиболее детально изучено именно экспериментально, т. е. детально [17], а не спорадически — из клинических наблюдений [18] в сравнении с другими респираторными фторхинолонами. В качестве базовых рассмотрим механизмы, изложенные в работе J. Kang и соавторов [19]. Известно, что блокада потенциалзависимых калиевых каналов в сердце пролонгирует реполяризацию и повышает риск желудочковых аритмий. Одну из субъединиц калиевых каналов, участвующую в переносе ионов ионизированного калия в кардиомиоцит, контролирует ген, названный human ether-a-go-go-related, или HERG [20]. Мутации в этом гене, врожденные или индуцированные лекарственными препаратами, приводят к замедлению формирования субъединиц калиевых каналов и, как следствие, к нарушению перемещения калия внутрь клетки и увеличению периода реполяризации, что электрокардиографически выглядит как удлинение QT, а клинически может приводить к желудочковой аритмии. Кроме того, на функционирование калиевых каналов оказывает влияние содержание ионизированного магния, кальция, полиаминов и различных медиаторов, в частности ацетилхолина [21]. Изменение содержания ионов в эукариотических клетках миокарда возможно при применении различных фармакологических средств, в частности противомикробных агентов (например, азитромицина, осуществляющего свое воздействие на бактериальные клетки через магниевые каналы). Для фторхинолонов подобный эффект не характерен и влияние на калиевые каналы они оказывают, вероятнее всего, за счет воздействия на HERG.
Влияние спарфлоксацина на HERG аналогично таковому для специфического фармакологического ингибитора этих рецепторов, правда, несколько менее выражено. В результате уменьшается перенос ионов калия по специфическим каналам, что наглядно видно при оценке ингибирования в процентах различных вольтажных точек потенциала действия. Можно сказать, что фторхинолоны угнетают калиевый ток за счет влияния на специфический ген, обеспечивающий формирование калиевых каналов и беспрепятственное прохождение по ним ионизированного калия. Вследствие нарушения калиевых токов и возникает явление, которое на электрокардиограмме визуализируется как удлинение интервала QT. В целом снижение спарфлоксацином интенсивности переноса калия внутрь кадиомиоцита в диапазоне высоких концентраций в клетках культуры здорового миокарда происходит всего на 3–5%, что не является критичным для пациента, не страдающего заболеваниями сердца.
Для уточнения клинико-фармакологических позиций определены так называемые значения IC50 HERG-зависимых калиевых каналов, т. е. концентраций препаратов, в которых они вызывают ингибирование данных каналов на 50% (табл.). Из представленных данных видно, что наименьшую активность в отношении калиевых токов в сердце имеет офлоксацин, наибольшую — спарфлоксацин. Вместе с тем не следует абсолютизировать эти данные и переносить их в клиническую плоскость, проводя подобные же фармакотерапевтические параллели.
В реальных условиях, как уже упоминалось выше, все выглядит гораздо сложнее из-за влияния сопутствующих факторов: уровня калия в крови, наличия заболевания сердца, генетически детерминированного количества HERG-рецепторов в миокарде, сопутствующей медикаментозной терапии, не только той, которая может вызвать изменения процессов реполяризации, но и вызывающей изменения метаболизма лекарств [22]. Так, если судить по таблице, левофлоксацин может быть отнесен к абсолютно безопасным в плане кардиотоксичности препаратам. Однако, например, при добавлении его к имипрамину и флуоксетину, которые больная получала по поводу психического заболевания, при возникновении сопутствующей инфекции появилась опасная для жизни желудочковая аритмия, связанная с увеличением длительности реполяризации [24]. Исследователи, занимающиеся проблемой безопасности фторхинолонов, признают, что увеличение интервала QT у здоровых добровольцев является неотъемлемым свойством всех препаратов этой группы, но клиническое значение этого феномена для здорового сердца не вполне понятно. В тщательно спланированном плацебоконтролируемом рандомизированном исследовании моксифлоксацин, левофлоксацин и ципрофлоксацин в сравнении с плацебо у волонтеров вызывали удлинение QT [25]. По результатам этого фармакоэпидемиологического исследования международный Комитет по безопасности лекарственных препаратов сделал заключение, что увеличение интервала QT при лечении фторхинолонами не является основанием для прекращения антибактериальной терапии препаратами данной группы.
Опыт тщательного изучения безопасности фторхинолонов был использован в исследованиях других противомикробных средств, в частности кетолидов, которые также могут вызывать удлинение интервала QT. Поскольку на обширном пострегистрационном материале не было получено никаких убедительных сведений об увеличении сердечно-сосудистых нарушений телитромицином, FDA (Food and Drug Administration) не нашла оснований для каких-либо ограничений использования этого антибиотика [28].
Из вышесказанного можно сделать несколько выводов.
При назначении фторхинолонов следует обязательно учитывать все вышеперечисленные факторы и вести врачебное наблюдение, которое при необходимости должно сопровождаться электрокардиографическим контролем.
Литература
О. И. Карпов, доктор медицинских наук, профессор
СПбГМУ им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург