Сравнение тикагрелора и клопидогрела у пациентов с малым инсультом и ТИА
Пациенты с острым малым ишемическим инсультом и транзиторной ишемической атакой имеют высокий риск повторного инсульта и последующих сердечно-сосудистых событий. Какая же терапия лучше тикагрелор + аспирин или клопидогрел + аспирин у таких больных?
Дизайн исследования
В рандомизированное контролируемое исследование 2 фазы, проводимое в 26 медицинских центрах в Китае (2015-2017 гг.) включили 675 пациентов с острым малым инсультом или транзиторной ишемической атакой.
Пациенты получали тикагрелор (нагрузочная доза 180 мг, затем 90 мг 2 раза в день) или клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг в день) в комбинации с аспирином (100 мг в течение первых 21 дня). Рандомизация в исследование проходила в течение 24 часов после начала симптомов.
В качестве первичной конечной точки рассматривали долю пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов на 90 день. Высокая реактивность тромбоцитов определяется как реакция P2Y12 208 или более единиц.
Вторичными конечными точками являлись высокая реактивность тромбоцитов на 90 день у носителей генетических полиморфизмов, которые влияют на метаболизм клопидогрела и рецидив инсульта (ишемического или геморрагического) на протяжении 90 дней, 6 месяцев и года.
Результаты
Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия
Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.
Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.
Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.
Тикагрелор или клопидогрел эффективен в лечении пациентов с болезнью периферических артерий?
Актуальность
Болезнь периферических артерий рассматривается как проявление системного атеросклероза и ассоциирована с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и критической ишемией нижних конечностей.
Результаты предыдущих исследований свидетельствуют о том, что пациенты, поучающие монотерапию клопидогрелом имеют более низкий риск кардиоваскулярных событий, по сравнению с теми, кто получает аспирин.
Целью настоящего исследования было сравнить антиагрегантные препараты клопидогрел и тикагрелор в лечении данной группы пациентов.
Методы
В двойное слепое рандомизированное исследование EUCLID были включены 13 885 пациентов с симптомной болезнью периферических артерий. Больные были рандомизированы в две группы: монотерапия тикагрелором 90 мг 2 раза в день и монотерапия клопидогрелом 75 мг 1 раз в день.
В анализ были включены в том числе пациенты с лодыжечно-плечевым индексом (ЛПИ) 0,80 или меньше и те, кому, была выполнена ранее реваскуляризация нижних конечностей.
Средний период наблюдения за пациентами был равен 30 месяцев.
Результаты
Заключение
Согласно результатам исследования, у больных с симптомной болезнью периферических артерий тикагрелор не превышает по проценту снижения сердечно-сосудистых событий клопидогрел.
Частота серьезных кровотечений была сопоставима в обеих группах.
Источник: N Engl J Med 2017; 376:32-4.
Тикагрелор и клопидогрель: есть ли разница в ремоделировании ЛЖ после ИМ?
Чаще всего в исследованиях антиагрегантной терапии оцениваются конечные точки, связанные с возможным рестенозом или тромбозом стента, тогда как эффекты подобной терапии относительно структурно-функционального состояния левого желудочка (ЛЖ) практически не изучены. В связи с чем целью исследования HEALING-AMI стала оценка эффектов тикагрелора и клопидогреля относительно ремоделирования ЛЖ после реперфузии у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Рандомизированное исследование выполнялось в 10 центрах Южной Кореи. Его участниками были пациенты с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, предполагаемая продолжительность антитромбоцитарной терапии которых составляла как минимум 6 месяцев.
Пациенты рандомизировались к приему тикагрелора и клопидогреля. Первичной конечной точкой был индекс ремоделирования ЛЖ (относительное изменение конечного диастолического объема ЛЖ), а продолжительность наблюдения составила 6 месяцев.
В общей сложности было включено 336 пациентов. 139 больных в каждой группе завершили исследование.
Через 6 месяцев индекс ремоделирования ЛЖ оказывался несколько меньше в группе тикагрелора (0.6 против 4.5%; p=0.095), однако различия не достигали статистической значимости.
Индекс конечного диастолического объема ЛЖ оставался неизменным в группе тикагрелора (p=0.629) и несколько увеличивался в группе клопидогреля (p=0.056).
Таким образом, результаты представленного исследования не продемонстрировали значимых преимуществ тикагрелора над клопидогрелем у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST относительно ремоделирования ЛЖ.
Park Y, et al. J Am Coll Cardiol Intv. 2020;13(19):2220-2234.
Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия
Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.
Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.
Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.
Современная антиагрегантная терапия: место тикагрелора в клинических рекомендациях
Рассмотрена доказательная база применения новых антиагрегантов, в частности тикагрелора, при ведении пациентов с острым коронарным синдромом, после процедуры аортокоронарного шунтирования и чрескожного коронарного вмешательства. Представлен алгоритм выбор
The evidence base of application of new antiplatelet agents, such as ticagrelor in the management of patients with acute coronary syndrome after coronary artery bypass procedures and percutaneous coronary intervention is considered. The algorithm of selection antiplatelet therapy.
Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по-прежнему является сердечно-сосудистая патология, несмотря на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия [1, 2]. В основе различных клинических проявлений сосудистой патологии лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба [3]. В этой связи снижение риска развития тромботических осложнений является главной задачей, которую должен ставить перед собой врач, желающий увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Патогенез тромбообразования включает три основные точки для лекарственного воздействия: тромбоцитарное звено — действие антиагрегантов, свертывающая система — зона действия антикоагулянтов, фибрин — действие фибринолитиков. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запуская коагуляционный каскад, являются источником активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаления. По данным метаанализа 287 рандомизированных исследований по вторичной профилактике и 6 исследований по первичной профилактике назначение антиагрегантной терапии позволяет снизить риск развития нефатального инфаркта миокарда и нефатального инфаркта мозга на 23% [4]. Данный метаанализ подтверждает, что ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза должна отводиться антиагрегантам.
Антиагреганты — лекарственные препараты, препятствующие тромбообразованию за счет уменьшения функциональной активности тромбоцитов. На сегодняшний день известно более 20 различных лекарственных препаратов, которые способны угнетать функции тромбоцитов путем различных механизмов действия. Однако в ходе многолетней практики и клинических исследований эффективность была подтверждена только для ингибиторов циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), блокаторов рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) — Р2Y12 (клопидогрел, прасугрел*, тикагрелор), ингибиторов фосфодиэстеразы (дипиридамола) и антагонистов гликопротеинов IIb–IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, тирофибан*, эптифибатид). Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ, поэтому наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы АДФ (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор).
История создания класса началась с обнаружения антитромбоцитарных свойств АСК. В 1987 г. было опубликовано первое рандомизированное Канадское исследование с участием 585 больных с инсультом, получавших АСК в течение 26 месяцев. В исследовании была доказана эффективность АСК в отношении повторного инсульта [5]. Это послужило поводом к тому, что в 1980 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрили АСК для лечения больных после инсульта. В последующем была доказана эффективность АСК в снижении риска смерти и повторного инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST [4]. Так началась эпоха антиагрегантной терапии и первого ее достойного представителя — ацетилсалициловой кислоты.
Ацетилсалициловая кислота блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), предотвращая образование тромбоксана А2. Тромбоциты — безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность ее ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также ежедневное обновление пула тромбоцитов лишь на 10% приводят к тому, что блокада синтеза тромбоксана во время терапии АСК сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов, до 10 дней. Полное подавление продукции тромбоксана достигается при постоянном длительном приеме АСК в дозах ≥ 75 мг/сут. У большинства больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) предпочтительнее назначение АСК в низких дозах за счет благоприятного соотношения пользы и риска. АСК для данной категории пациентов остается основой медикаментозной профилактики артериального тромбоза [6]. Повреждающее действие АСК на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) возрастает по мере увеличения дозы. Препарат рекомендуется всем больным с установленным диагнозом ИБС без каких-либо ограничений длительности применения. Оптимальное соотношение пользы и риска достигается при применении АСК в диапазоне доз от 75 до 150 мг/сут, при использовании в составе двойной антитромбоцитарной терапии доза составляет 75–100 мг.
Однако в последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность препарата у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10% до 45% [7]. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:
В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% — среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом D. L. Bhatt и E. J. Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [8, 9]. Все это способствовало разработке и изучению новых антитромбоцитарных препаратов-ингибиторов АДФ P2Y12-рецепторов и определению подходов к двойной антитромбоцитарной терапии.
Группу блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12 представляют препараты тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикаглерол. Данные препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, вызывая изменения в рецепторе АДФ тромбоцитов, который получил название Р2Y12 [9]. Существуют значительные отличия между перечисленными выше препаратами, так, к необратимым ингибиторам P2Y12-рецепторов относятся тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым — триазолопиридины (тикагрелор). Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.
.gif)
Клопидогрел — наиболее известный и активно применяемый в отечественной медицине на сегодняшний день антиагрегант после АСК [10]. Результаты крупных клинических исследований доказали эффективность по снижению частоты осложнений у широкого круга пациентов с ИБС при добавлении клопидогрела к АСК [11, 12], что послужило основанием для разработки показаний к двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС без подъема ST, а также после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) для профилактики тромбоза [13].
Клопидогрел, как видно из таблицы, относится к пролекарствам, препарат имеет сложный метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1, в этой связи только около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы цитохрома P450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и СУР3А4 [14]. Несмотря на широкую доказательную базу эффективности данного препарата, клопидогрел обладает рядом недостатков, к которым можно отнести отсроченное антиагрегантное действие, так как это пролекарство и требуется время для активации, максимальное подавление рецепторов АДФ наступает только на 4–5 день регулярного приема. Кроме того, отмечается вариабельность антитромботического эффекта клопидогрела у различных пациентов, что может быть обусловлено рядом фармакокинетических факторов, в т. ч. недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания и образования активного метаболита, лекарственным взаимодействием, в частности с ингибиторами протоновой помпы, которые часто назначаются для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ [15, 16].
В связи с имеющимися недостатками клопидогрела и невозможностью решить данную проблему, мировому сообществу стала очевидной необходимость создания нового препарата группы блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12.
Новым антиагрегантным препаратам является тикагрелор — обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется, прежде всего, содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в сутки. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС [17]. По данным исследования, обнародованного 30 августа 2009 на Конгрессе Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), новый антитромботический препарат тикагрелор эффективнее клопидогрела при лечении пациентов с острым коронарным синдромом и при этом не повышает риск кровотечений.
ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск
Сравнительная эффективность тикагрелора и клопидогрела у пациентов с острым коронарным синдромом
Резюме. Результаты клинического исследования
Заболевания сердечно-сосудистой системы являются наиболее актуальной проблемой современной медицины. В связи с этим постоянно ведутся поиски новых, более эффективных терапевтических стратегий, направленных на повышение частоты и продолжительности ремиссий, профилактику осложнений, улучшение качества жизни и комлаенса пациентов с кардиоваскуляными заболеваниями. Так, для лиц с острым коронарным синдромом без элевации сегманта ST существует две основных стратегии лечения: инвазивная (ангиография и последующая ангиопластика) и неинвазивная. При этом фармакотерапия рекомендована всем пациентам независимо от тяжести заболевания и риска развития осложнений, в то время как относительно обоснованности использования ангиопластики решает лечащий врач.
1. Ишемические изменения ST (депрессия или временный подъем сегмента ST хотя бы на 1 мм в двух или более отведениях).
2. Повышение биомаркеров некроза миокарда.
3. Один из факторов риска (возраст ≥60 лет, стенозы >50% не менее 2 коронарных артерий, перенесенные инфаркт миокарда или шунтирование, или инсульт, или транзиторная ишемическая атака, стеноз сонной артерии ≥50%, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет).
Результаты исследования показали, что количество случаев кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда и инсульта было значительно меньше у пациентов, принимавших тикагрелор по сравнению с теми, кому был назначен клопидогрел (12,0 и 14,3% соответственно; ОР 0,85; 95% ДИ 0,73 до 1,00; р=0,04). Также отмечено, что все случаи смертей составили 8,2 и 6,1% (ОР 0,75; 0,61 до 0,93; р=0,01), а количество случаев кардиоваскулярной смерти — 5,5 и 7,2% при употреблении тикагрелора и клопидогрела соответственно (ОР 0,76; 0,61 до 0,96; р=0,02). Более полные данные касательно результатов исследования приведены в таблице.
Как видно из таблицы, исследование не выявило статистически значимой разницы между частотой возникновения кровотечений при приеме клопидогрела и тикагрелора, что свидетельствует об относительно одинаковом уровне безопасности этих препаратов. Также следует отметить, что изначальный уровень осложнений в группе, проходившей инвазивное лечение, был значительно выше по сравнению с теми пациентами, которым было назначено консервативное лечение, но после 30-дневного курса терапии частота возникновения кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда и инсульта была одинаковой в обеих группах.
В целом исследование демонстрирует, что при лечении пациентов с ОКС с или без подъема сегмента ST применение тикагрелора в сравнении с клопидогрелом в большей мере снижает частоту инфаркта миокарда, инсульта и смерти от коронарных причин, не вызывая при этом повышения частоты возникновения кровотечений.