Ответы на вопросы
Михаил Яковлевич Руда, доктор медицинских наук, профессор:
— Пожалуйста, вопросы к профессору Аверкову.
Олег Валерьевич, пока к нам поступают вопросы из аудитории, я задам вопрос. Эта почтенная дама, с которой вы начали ваше сообщение и закончили его, имеет какое-нибудь отношение к «Тикагрелору»?
Олег Валерьевич Аверков, кандидат медицинских наук, профессор:
— Нет. Опыт трехлетней давности в стране. По определению на сегодняшний день не должно быть примеров с больными с «Тикагрелором». Это, скорее, иллюстрация соотношения инвазивного и консервативного в нашей рутинной работе.
Михаил Руда: Еще один вопрос. Наша страна – страна, где консервативная тактика пока еще имеет широкое распространение по тем или иным причинам. До сих пор мы имеем возможность судить об эффективности препарата только в основном на основании исследования «PLATO».
В «PLATO» включались больные со средней и высокой степенью риска. Консервативная тактика используется в основном у больных, у которых степень риска высока. Если все делать по уму.
Рекомендации широко использовать «Тикагрелор» у больных с консервативной тактикой не вступают в противоречие с исходными положениями протокола «PLATO»?
Я переформулирую немножко свой вопрос.
Вопрос: Можем ли мы сегодня рекомендовать использование «Тикагрелора» просто по факту диагноза ОКС? Следует ли рекомендовать использование «Тикагрелора», допустим у больных с нестабильной стенокардией как одной из форм ОКС?
Олег Аверков: Разумеется, да. В этом исследовании больные, у которых все закончилось диагнозом «нестабильная стенокардия»…
Замысел исследования не предусматривал выделения подгруппы только тех, кто будет лечиться инвазивно. В реальной жизни на момент поступления риск их окончательно неясен (в тот момент, когда с ними столкнулись).
Исходя из замысла исследования, лечить их надо начинать максимально близко к поступлению. Делить на группы риска полностью – это получится тогда, когда накопится информация лабораторных маркеров. На этом этапе воздерживаться будет неоправданно, даже исходя из замысла исследования.
Михаил Руда: Вопрос из аудитории.
Вопрос: Уважаемый Михаил Яковлевич, простите за меркантильный интерес. Известна ли предположительная стоимость «Тикагрелора»?
Здесь есть люди, которые гораздо больше меня ориентированы в этом вопросе. Может быть, они ответят на него. Какова будет стоимость «Тикагрелора»? Или какова она есть для больного?
Елизавета Павловна Панченко, профессор, доктор медицинских наук:
В настоящий момент, поскольку «Тикагрелор» появился в аптеках, я могу сказать, что в ряде аптек Красноярска стоимость составляет 2800. В Москве от 3100 до 3300.
Михаил Руда: Это на месяц лечения? 3300, 3200.
Олег Аверков: Короткая ремарка. Начну с цитаты Гете. Гете принадлежит одно очень интересное выражение. Оно в ординаторской висит.
«Искусство врачевания сводится к тому, чтобы развлечь больного, пока его организм справляется с болезнью».
Это во многом касается нашей страны. В стране, где сотни миллионов рублей тратится на «Актовегин» («Actovegin») и похожие лекарства, всерьез цепляться за нелекарства довольно спорно. Лекарство «Целебролизин» («Cerebrolysin»), которое тоже на сотни миллионов рублей покупается нашими больными, используется исключительно с целью развлечь больного.
Михаил Руда: Если быть честным до конца, я думаю, что многие из наших больных нацелены на лекарства, эффективность которых не очень доказана. Это, скорее, вина врачей, а не кого-нибудь другого.
Но если мы возьмем тот замечательный случай, может быть, не такой частый, когда больной попадает все-таки в руки адекватно подготовленного и компетентного специалиста, и он вынужден ему давать соответствующие рекомендации, то вопрос стоимости лекарств играет определенную роль.
Второй вопрос тоже – стоимость «Брилинты». Будем считать, что мы на него ответили.
Вопрос: Когда появится в свободной продаже?
Вопрос: Чем чреват вынужденный переход с «Брилинты» в остром периоде ОКС на «Клопидогрел» или его дженерик?
Олег Аверков: Первый вопрос надо сразу разбить на две части, касающиеся «Клопидогрела» и дженерика. Вполне очевидно, что в исследовании определенная часть больных прекращала прием «Тикагрелора» из-за той же одышки. Им в абсолютном большинстве случаев назначался «Клопидогрел». Крайне маловероятно, что в виде дженериков. Это и время было, когда они еще в большинстве стран были недоступны.
Ничего плохого с клиническим течением болезни у этой небольшой части больных не происходило. Там, где была одышка, это никак не сказалось на ишемических исходах, ради которых затевается применение «Тикагрелора». Ответ про дженерики на совести тех, кто пускает их в страну без разбора.
Михаил Руда: Мы можем с вами немножко пофантазировать? Например, в силу разных причин, в частности, потому что заканчивается срок действия лицензии и некоторых других причин, цена на «Клопидогрел» существенно снижается. Здесь экономический выигрыш при использовании «Клопидогрела» вместо «Тикагрелора» становится настолько значимым, что его нельзя будет сбрасывать со счетов.
Возможет ли переход, хотя бы для тех людей, у которых будет доказано отсутствие толерантности к «Клопидогрелу», со временем переход с «Тикагрелора» на «Клопидогрел» как на поддерживающую терапию?
Я условно скажу. Например, в течение первого месяца, первой недели или первых двух недель больной принимает «Тикагрелор». Потом для того, чтобы сэкономить свои деньги и при этом не сильно потерять эффективности лечения, перейти на «Клопидогрел».
Олег Аверков: Я боюсь, что этот сценарий ежедневно реализуется в виде переходов с настоящего «Клопидогрела» на его дженерики. Мы не бьем тревогу, что это происходит, значит, наверное, ничего страшного не будет. Хотя нужно помнить, что здесь разница в действии препаратов на уровне смертности. Это важный аргумент для того, чтобы продолжать, как это было в итогах исследования.
В этой ситуации, наверное, призыв может прозвучать спорным: не бежать впереди паровоза. Либо исследования надо сделать такие – с возможностью раннего перехода. Либо, начав «Тикагрелор», идти по пути «Тикагрелора». Тем более что производитель оригинального «Клопидогрела» вряд ли пойдет на многократное снижение цены препарата, даже с появлением угрозы внедрения дженериков. Разница в цене все равно не будет так велика, как очевидно влияние на смертность у этих больных.
Михаил Руда: В общем, надо провести такое исследование.
Вопрос: Как вы относитесь к комментариям американского профессора Серебряного относительно исследования «PLATO».
Олег Аверков: История с профессором Серебряным выходит за рамки того, что принято обсуждать на интеллигентном уровне. Историю надо начинать с прочтения первой статьи, написанной профессором Серебряным, одним из первых прокомментировавших «PLATO».
Она дословно звучит: «Верите ли вы в чудо». Дальше весь текст без сарказма пронизан оптимизмом относительно нового лекарства и его полезности и дополнительных свойств (кроме антиагрегационных). Дальше эксперт оказался настолько гибок, когда понял, что не привлек должного внимания спонсора, он повернулся другой стороной.
Среди аргументов, которые он приводит, нет ничего серьезного в отношении «Тикагрелора», кроме каких-то подковерных игр, что где-то подделывали данные.
Человек, хоть раз участвовавший в крупном многоцентровом исследовании, сможет со всей очевидностью сказать, что задним числом в большом исследовании поменять коды у лекарств, о чем профессор Серебряный всерьез заявляет, достаточно спорно. С моей точки зрения, абсолютно невыполнимо. Тем более, когда спонсором крупной компании является ее репутация. Продажа одного препарата – будет он продаваться или нет – это смешно по сравнению с репутацией.
Михаил Руда: Нужно иметь в виду, что исследование проводится группой независимых исследователей, которые являются далеко не последними кардиологами и заключениям которых можно доверять.
В принципе, да, были такие выступления со стороны Виктора Серебряного, но они огромным большинством официальных организаций и частных кардиологов во внимание не принимаются.
Еще один вопрос. Смоленск, Региональный Сосудистый Центр, доктор Рожков.
Вопрос: Каридогенный шок у больных с ИМ с подъемом сегмента ST. Если необходима полная реваскуляризация, не только инфаркт-ответственная артерия, использование внутриаортальной баллонной контрпульсации. Каковы пути минимализации риска при реализации инвазивного подхода? Роль «Брилинты» в данной ситуации.
Олег Аверков: Здесь повода воздерживаться от «Брилинты» нет. Минимизация риска должна быть на том уровне, где это доказано. Использование антикоагулянтов, которые обеспечивают минимальный риск. Использование доступа, который дает минимальный геморрагический риск. Это радиальный доступ и «Бивалирудин».
Антиагрегант должен быть выбран тот, который вы считаете оптимальным. Речь ведь идет о внутрисосудистой полной реваскуляризации. Соответственно, антиагрегант, который в этой ситуации у больных с ОКС себя лучше зарекомендовал, и должен быть использован.
Михаил Руда: Вопрос: Известно ли что-то о патогенезе одышки при приеме «Тикагрелора»?
Олег Аверков: Рецепторы к аденозин-ди-фосфату, к аденозин-3-фосфату есть в организме во многих местах. Взаимодействие с этими рецепторами рассматривается в качестве объяснения одышки и в качестве объяснения эпизодов пауз в работе сердца, безобидных при длительном наблюдении, но регистрируемых чаще у больных.
Сразу нужно сказать и про повышение мочевой кислоты. Если кто-то вспомнит структуру аденозина, то некое вмешательство в обмен пуриновых оснований происходит. Мочевая кислота – это финальный продукт метаболизма пуриновых оснований. В силу этого происходит некоторое увеличение ее средней величины.
Михаил Руда: Сейчас вспомнили про паузы. Вы обратили внимание аудитории, что при использовании «Клопидогрела» частота выявления этих пауз 3,6%. Но и в контроле (там, где вообще не используются препараты) каким-то образом влияют на Р2Y12 рецепторы тромбоциты. Частота наблюдения пауз примерно такая же.
Современная антиагрегантная терапия: место тикагрелора в клинических рекомендациях
Рассмотрена доказательная база применения новых антиагрегантов, в частности тикагрелора, при ведении пациентов с острым коронарным синдромом, после процедуры аортокоронарного шунтирования и чрескожного коронарного вмешательства. Представлен алгоритм выбор
The evidence base of application of new antiplatelet agents, such as ticagrelor in the management of patients with acute coronary syndrome after coronary artery bypass procedures and percutaneous coronary intervention is considered. The algorithm of selection antiplatelet therapy.
Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по-прежнему является сердечно-сосудистая патология, несмотря на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия [1, 2]. В основе различных клинических проявлений сосудистой патологии лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба [3]. В этой связи снижение риска развития тромботических осложнений является главной задачей, которую должен ставить перед собой врач, желающий увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Патогенез тромбообразования включает три основные точки для лекарственного воздействия: тромбоцитарное звено — действие антиагрегантов, свертывающая система — зона действия антикоагулянтов, фибрин — действие фибринолитиков. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запуская коагуляционный каскад, являются источником активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаления. По данным метаанализа 287 рандомизированных исследований по вторичной профилактике и 6 исследований по первичной профилактике назначение антиагрегантной терапии позволяет снизить риск развития нефатального инфаркта миокарда и нефатального инфаркта мозга на 23% [4]. Данный метаанализ подтверждает, что ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза должна отводиться антиагрегантам.
Антиагреганты — лекарственные препараты, препятствующие тромбообразованию за счет уменьшения функциональной активности тромбоцитов. На сегодняшний день известно более 20 различных лекарственных препаратов, которые способны угнетать функции тромбоцитов путем различных механизмов действия. Однако в ходе многолетней практики и клинических исследований эффективность была подтверждена только для ингибиторов циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), блокаторов рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) — Р2Y12 (клопидогрел, прасугрел*, тикагрелор), ингибиторов фосфодиэстеразы (дипиридамола) и антагонистов гликопротеинов IIb–IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, тирофибан*, эптифибатид). Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ, поэтому наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы АДФ (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор).
История создания класса началась с обнаружения антитромбоцитарных свойств АСК. В 1987 г. было опубликовано первое рандомизированное Канадское исследование с участием 585 больных с инсультом, получавших АСК в течение 26 месяцев. В исследовании была доказана эффективность АСК в отношении повторного инсульта [5]. Это послужило поводом к тому, что в 1980 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрили АСК для лечения больных после инсульта. В последующем была доказана эффективность АСК в снижении риска смерти и повторного инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST [4]. Так началась эпоха антиагрегантной терапии и первого ее достойного представителя — ацетилсалициловой кислоты.
Ацетилсалициловая кислота блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), предотвращая образование тромбоксана А2. Тромбоциты — безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность ее ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также ежедневное обновление пула тромбоцитов лишь на 10% приводят к тому, что блокада синтеза тромбоксана во время терапии АСК сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов, до 10 дней. Полное подавление продукции тромбоксана достигается при постоянном длительном приеме АСК в дозах ≥ 75 мг/сут. У большинства больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) предпочтительнее назначение АСК в низких дозах за счет благоприятного соотношения пользы и риска. АСК для данной категории пациентов остается основой медикаментозной профилактики артериального тромбоза [6]. Повреждающее действие АСК на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) возрастает по мере увеличения дозы. Препарат рекомендуется всем больным с установленным диагнозом ИБС без каких-либо ограничений длительности применения. Оптимальное соотношение пользы и риска достигается при применении АСК в диапазоне доз от 75 до 150 мг/сут, при использовании в составе двойной антитромбоцитарной терапии доза составляет 75–100 мг.
Однако в последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность препарата у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10% до 45% [7]. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:
В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% — среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом D. L. Bhatt и E. J. Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [8, 9]. Все это способствовало разработке и изучению новых антитромбоцитарных препаратов-ингибиторов АДФ P2Y12-рецепторов и определению подходов к двойной антитромбоцитарной терапии.
Группу блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12 представляют препараты тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикаглерол. Данные препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, вызывая изменения в рецепторе АДФ тромбоцитов, который получил название Р2Y12 [9]. Существуют значительные отличия между перечисленными выше препаратами, так, к необратимым ингибиторам P2Y12-рецепторов относятся тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым — триазолопиридины (тикагрелор). Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.
.gif)
Клопидогрел — наиболее известный и активно применяемый в отечественной медицине на сегодняшний день антиагрегант после АСК [10]. Результаты крупных клинических исследований доказали эффективность по снижению частоты осложнений у широкого круга пациентов с ИБС при добавлении клопидогрела к АСК [11, 12], что послужило основанием для разработки показаний к двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС без подъема ST, а также после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) для профилактики тромбоза [13].
Клопидогрел, как видно из таблицы, относится к пролекарствам, препарат имеет сложный метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1, в этой связи только около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы цитохрома P450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и СУР3А4 [14]. Несмотря на широкую доказательную базу эффективности данного препарата, клопидогрел обладает рядом недостатков, к которым можно отнести отсроченное антиагрегантное действие, так как это пролекарство и требуется время для активации, максимальное подавление рецепторов АДФ наступает только на 4–5 день регулярного приема. Кроме того, отмечается вариабельность антитромботического эффекта клопидогрела у различных пациентов, что может быть обусловлено рядом фармакокинетических факторов, в т. ч. недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания и образования активного метаболита, лекарственным взаимодействием, в частности с ингибиторами протоновой помпы, которые часто назначаются для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ [15, 16].
В связи с имеющимися недостатками клопидогрела и невозможностью решить данную проблему, мировому сообществу стала очевидной необходимость создания нового препарата группы блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12.
Новым антиагрегантным препаратам является тикагрелор — обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется, прежде всего, содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в сутки. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС [17]. По данным исследования, обнародованного 30 августа 2009 на Конгрессе Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), новый антитромботический препарат тикагрелор эффективнее клопидогрела при лечении пациентов с острым коронарным синдромом и при этом не повышает риск кровотечений.
ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск
Что лучше: Брилинта или Клопидогрел
Брилинта
Клопидогрел
Исходя из данных исследований, Брилинта лучше, чем Клопидогрел. Поэтому мы советуем выбрать его.
Но не забывайте, что у данных препаратов в составе разные активные вещества. Поэтому обязательно проконсультируйтесь с врачом. Возможно, какой-то из них может не подойти для вашей терапии.
Сравнение эффективности Брилинты и Клопидогрела
У Брилинты эффективность больше Клопидогрела – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие разное.
Например, если терапевтический эффект у Брилинты более выраженный, то у Клопидогрела даже в больших дозах добиться данного эффекта невозможно.
Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Брилинты и Клопидогрела тоже разное, как и биодоступность – количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Сравнение безопасности Брилинты и Клопидогрела
Безопасность препарата включает множество факторов.
При этом у Брилинты она выше, чем у Клопидогрела. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Брилинты, также как и у Клопидогрела мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.
Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Брилинты рисков при применении меньше, чем у Клопидогрела.
Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Брилинты и Клопидогрела.
Сравнение противопоказаний Брилинты и Клопидогрела
Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Брилинты достаточно схоже с Клопидогрелом и составляет малое количество. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Брилинты и Клопидогрела может быть нежелательным или недопустимым.
Сравнение привыкания у Брилинты и Клопидогрела
Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.
Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Брилинты достаточно схоже со аналогичными значения у Клопидогрела. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Брилинты значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Клопидогрела.
Сравнение побочек Брилинты и Клопидогрела
Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.
У Брилинты состояния нежелательных явлений почти такое же, как и у Клопидогрела. У них у обоих количество побочных эффектов малое. Это подразумевает, что частота их проявления низкая, то есть показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано – низкий. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у Брилинты схоже с Клопидогрелом: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще.
Сравнение удобства применения Брилинты и Клопидогрела
Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.
Удобство применения у Брилинты примерно одинаковое с Клопидогрелом. При этом они не являются достаточно удобными для применения.
Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.
Дата последнего обновления: 2021-01-10 10:01:39