Лейкостим (Leucostim)
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Лейкостим
Фармакологическое действие
Г-КСФ. Иммуномодулятор. Представляет собой высокоочищенный негликолизированный белок. Регулирует продукцию функциональных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Вызывает заметное повышение нейтрофилов в течение 24 ч и незначительное увеличение моноцитов.
Фармакокинетика
V d составляет около 150 мл/кг. Не кумулирует.
Показания активных веществ препарата Лейкостим
Для сокращения продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга.
Для мобилизации аутологичных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови (в т.ч. после миелосупрессивной терапии), для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.
Длительная терапия для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов
Режим дозирования
Побочное действие
Со стороны костно-мышечной системы: возможны боли в мышцах или костях.
Со стороны мочевыделительной системы: возможна дизурия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна транзиторная артериальная гипотензия.
Со стороны лабораторных показателей: обратимое повышение уровней ЛДГ, ЩФ и ГГТ, мочевой кислоты в плазме крови.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Безопасность применения при беременности не установлена, поэтому следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.
При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения у новорожденных не установлены.
Применение у пожилых пациентов
Специальных исследований эффективности и безопасности применения филграстима у пациентов старческого возраста не проводилось.
Особые указания
Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени, т.к. эффективность и безопасность филграстима у данной категории больных не изучена.
Пациентам с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим филграстим непрерывно в течение более 6 месяцев, рекомендуется контроль плотности костного вещества.
Г-КСФ человека может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vivo и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
В период лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 000/мкл филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза периферической крови, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 100 000/мкл.
С особой осторожностью следует применять у пациентов, получающих высокодозную цитотоксическую химиотерапию.
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.
Перед применением филграстима при тяжелых хронических нейтропениях следует особенно тщательно провести дифференциальный диагноз с другими гематологическими заболеваниями, такими как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
Следует тщательно контролировать картину крови, в т.ч. число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000/мкл) следует рассмотреть вопрос о временной отмене филграстима или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.
В период лечения следует регулярно контролировать размер селезенки, проводить анализ мочи.
Специальных исследований эффективности и безопасности применения филграстима у пациентов старческого возраста не проводилось.
ЛЕЙКОСТИМ
Лекарственная форма: Р-Р ДЛЯ В/В И П/К ВВЕД
Производители
Инструкция по применению
Состав
1 мл раствора содержит:
активное вещество: филграстим (рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека) 300 мкг (30 млн. ME);
вспомогательные вещества: маннитол 50 мг, декстран 60000 15 мг, натрия ацетата тригидрат 0,23 мг, уксусная кислота ледяная до pH 4,0, полисорбат 80 0,04 мг, вода для инъекций до 1 мл. Рекламации на препарат направлять в адрес производителя.
Описание
Прозрачный бесцветный или слабо желтого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Фармакодинамика
Филграстим вырабатывается штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека. Лейкостим® идентичен природному гранулоцитарному колониестимулирующему фактору человека по биологической активности, отличаясь от него отсутствием гликозилирования и наличием дополнительного N-концевого аминокислотного остатка метионина.
Лейкостим® ускоряет пролиферацию гранулоцитарных клеток- предшественников нейтрофильного ростка костного мозга (КОЕ-Г), дифференцировку в направлении зрелых нейтрофилов и их выход в периферическую кровь из костного мозга. Вызывает дозозависимое увеличение количества нейтрофилов в периферической крови. Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение препарата Лейкостим®, обладают нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью.
Применение препарата Лейкостим® позволяет восстановить число нейтрофилов в периферической крови при нейтропении у больных, получающих химиотерапию, или у пациентов с хронической нейтропенией. Применение препарата Лейкостим® в профилактических целях позволяет снизить частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после химиотерапии. Это ведет к предотвращению инфекционных осложнений, уменьшению сроков госпитализации и соблюдению предусмотренных схемами лечения интервалов между циклами химиотерапии.
Применение препарата Лейкостим® как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к мобилизации в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза. Эти клетки могут быть собраны путем цитафереза и введены пациенту после высоко дозной химиотерапии. Введение кроветворных стволовых клеток позволяет восстановить кроветворную и иммунную системы после миелоаблативной химиотерапии. После миелосупрессивной химиотерапии введение кроветворных стволовых клеток ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая частоту и тяжесть инфекционных и геморрагических осложнений.
Эффективность и безопасность препарата Лейкостим у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией препарат Лейкостим® стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижая частоту инфекционных осложнений.
Назначение препарата Лейкостим® пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.
Фармакокинетика
Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна вводимой дозе. Период полувыведения филграстима при подкожном и внутривенном введении составляет 3-4 часа. После подкожного введения терапевтических доз филграстима, его концентрация в сыворотке превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов. Существует прямая зависимость между концентрацией филграстима в плазме и увеличением количества нейтрофилов в периферической крови.
Филграстим, в основном, метаболизируется до пептидов и лишь в незначительной степени выводится с мочой в неизмененном виде (менее 1% введенной дозы). Длительное применение филграстима в течение периода до 28 дней не сопровождается признаками кумуляции и увеличением периода полу выведения.
Показания
Препарат применяется с целью:
— сокращения продолжительности нейтропении II-IV степени и снижения частоты фебрильной нейтропении у больных с немиелопролиферативными новообразованиями после химиотерапии цитостатическими препаратами;
— мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь с целью последующей их сепарации и трансплантации после миелосупрессивной химиотерапии;
— сокращения продолжительности нейтропении и профилактики связанных с ней осложнений у больных, получающих миелоаблативную химиотерапию с последующей трансплантацией костного мозга;
— лечения тяжелой хронической нейтропении для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений;
— лечения стойкой нейтропении у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (абсолютное число нейтрофилов ( 9 /л) для снижения риска бактериальных инфекций;
— мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь у здоровых доноров с целью последующей их сепарации и аллогенной трансплантации.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу (филграстим) или другим компонентам препарата.
Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями.
Новорожденный возраст (сразу после рождения до 28 дней жизни).
Беременность и лактация
Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена, поэтому его назначение беременным не может быть рекомендовано. При необходимости применения филграстима во время лактации, грудное вскармливание следует прекратить.
Способы применения и дозы
Лейкостим® может быть введен как подкожно, так и внутривенно. Способ введения и дозы зависят от конкретной клинической ситуации и определяются лечащим врачом. Предпочтителен подкожный путь введения. При необходимости внутривенного введения требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы, затем производится 30-минутная инфузия разведенного препарата. В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксическим химиопрепаратам, использование препарата Лейкостим® не рекомендуется менее чем за 24 часа до начала курса химиотерапии и ранее, чем через 24 часа после окончания курса химиотерапии.
Указания по разведению:
Лейкостим нельзя разводить 0,9% раствором натрия хлорида; препарат разводят 5% раствором декстрозы. Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 1,5 млн. МЕ/мл), то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата Лейкостим® менее 300 мкг (менее 30 млн. ME) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина человека. Нельзя разводить филграстим до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 0,2 млн. МЕ/мл).
Для лечения нейтропении после курса цитотоксической химиотерапии Лейкостим® вводят один раз в сутки подкожно или внутривенно в дозе 5,0 мкг (0,5 млн. ME) на 1 кг массы тела больного.
У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Лейкостим®. Для оценки эффективности лечения желателен ежедневный подсчет количества нейтрофилов в периферической крови. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Лейкостим® до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдёт ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. После достижения абсолютного числа нейтрофилов, превышающего 2,0×10 9 /л препарат можно отменить. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 12 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении.
Для мобилизации кроветворных стволовых клеток Лейкостим® вводят подкожно в суточной дозе 5,0 мкг (0,5 млн. ME) на 1 кг массы тела (у больных после миелосупрессивной химиотерапии) или 10 мкг (1,0 млн. ME) на 1 кг массы пациента (в отсутствие химиотерапии) в течение 5-7 последовательных дней (количество введений зависит от скорости нарастания количества лейкоцитов в периферической крови и результативности сепарации). За день до предполагаемого срока первой сепарации (4-й день введения препарата Лейкостим®) и в последующие дни (до дня последней сепарации) оценивается количество лейкоцитов и нейтрофилов в периферической крови пациента. Цитаферез проводится в случае увеличения числа лейкоцитов до 5×10/л периферической крови, начиная с 5-го дня введения препарата Лейкостим®. После каждой сепарации подсчитывается число ядросодержащих клеток и CD34+ клеток в предназначенном для криоконсервации образце. При достижении количества криоконсервированных CD34+ клеток, которое достаточно для проведения трансплантации (не менее 2×10 6 на кг массы пациента), введение препарата Лейкостим® прекращается.
Эффективность и безопасность применения препарата Лейкостим® у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.
При нейтропении, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией: начальная доза 1-4 мкг (0,1-0,4 млн. ME) на 1 кг массы тела в сутки однократно подкожно до нормализации числа нейтрофилов (>2×10 9 /л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. При неэффективности начальной дозы проводится ее эскалация до 5,0 мкг (0,5 млн. ME) на 1 кг массы в сутки однократно подкожно. После достижения терапевтического эффекта проводится поддерживающая терапия препаратом Лейкостим® в дозе 1-4 мкг (0,1-0,4 млн. ME) на 1 кг массы в сутки 2-3 раза в неделю. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Лейкостим® для поддержания числа нейтрофилов более 2,0×10 9 /л.
Особые указания по дозированию:
При применении филграстима в детской практике у больных с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.
Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.
Побочные эффекты
Лечение препаратом Лейкостим® в рекомендованных дозах может сопровождаться болезненностью в месте инъекции, болями в костях и мышцах.
В клиническом исследовании препарата Лейкостим® у 7,5% пациентов отмечались слабые или умеренные костно-мышечные боли, которые либо не требовали лекарственной коррекции, либо были купированы приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Сильных болей отмечено не было.
По данным литературы, в редких случаях могут быть выявлены реакции гиперчувствительности замедленного типа в месте введения препарата, сопровождающиеся появлением эритемы и отека. В случае выявления таких реакций использование препарата следует прекратить.
В редких случаях при применении филграстима наблюдались головная боль, утомляемость, диарея, гепатомегалия, расстройства мочеиспускания (главным образом, слабая или умеренная дизурия). Имеются отдельные сообщения о преходящем снижении артериального давления, не требовавшем лечения. Может наблюдаться обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, сывороточной мочевой кислоты и γ-глутамилтрансферазы, снижение числа тромбоцитов в периферической крови.
Редко может наблюдаться кожная сыпь, увеличение селезенки у больных с исходно не увеличенной селезенкой, васкулит, тромбоз сосудов. Описаны случаи появления инфильтратов в легких с развитием респираторного дистресс-синдрома взрослых; эти явления чаще наблюдались после схем химиотерапии, включающих блеомицин, их связь с приемом филграстима не установлена. Очень редко после применения филграстима наблюдались случаи протеинурии и гематурии.
Исключительно редко наблюдалось обострение ревматоидного артрита на фоне применения филграстима, а также разрыв селезенки, тромбоцитопения и анемия при длительном применении филграстима. При длительной терапии филграстимом у 2% больных ТХН наблюдался кожный васкулит.
Передозировка
Случаи передозировки филграстима не отмечены.
Взаимодействие
В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитостатическим препаратам при назначении филграстима следует соблюдать интервал в 24 часа до или после назначения миелосупрессивных препаратов. Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. 5-фторурацил усиливает тяжесть нейтропении при одновременном назначении с филграстимом.
Филграстим фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида.
При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.
Особые указания
С особой осторожностью филграстим следует применять при остром миелолейкозе.
При миелодиспластическом синдроме (МДС) и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения, применение филграстима не рекомендуется, поскольку клетки некоторых опухолей могут нести рецептор к Г-КСФ. Вследствие этого, особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
У небольшого числа больных (менее 5%), получавших филграстим, наблюдался гиперлейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов свыше 100х10 9 /л). Побочные явления, непосредственно связанные с индуцированным филграстимом гиперлейкоцитозом, не описаны. Однако, учитывая возможный риск, связанный с гиперлейкоцитозом, во время лечения филграстимом нужно регулярно определять число лейкоцитов. При увеличении числа лейкоцитов свыше 50×10 9 /л филграстим следует немедленно отменить. В случае применения филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток, препарат необходимо отменить, когда число лейкоцитов превысит 70×10 9 /л.
Следует учитывать, что применение филграстима не предотвращает тромбоцитопению и анемию. Поскольку тромбоцитопения и анемия часто являются следствием применения высоких доз химиопрепаратов, рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов, а также число эритроцитов или уровень гемоглобина в процессе применения филграстима после химиотерапии.
Особое внимание следует уделять дифференциальной диагностике тяжелых хронических нейтропений от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз.
У небольшого числа (3%) больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна), получавших филграстим, наблюдался МДС и лейкоз.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Учитывая механизм фармакологического (иммунологического) действия филграстима, его влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами представляется крайне маловероятным.
Условия хранения и срок годности
При температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
раствор для внутривенного и подкожного введения
Состав
1 мл раствора содержит:
активное вещество: филграстим (рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека) 600 мкг (60 млн. ME).
вспомогательные вещества: маннитол, декстран 60000, натрия ацетата тригидрат, уксусная кислота ледяная, полисорбат 80, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный, бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Лейкостим® дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при внутривенном введении может укорачиваться. Клиническое значение этого явления при многократном введении препарата неясно.
Применение препарата Лейкостим® как самостоятельно так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток Крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков либо вместо трансплантации костного мозга либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК мобилизованных с помощью препарата Лейкостим® ускоряет восстановление кроветворения уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.
Эффективность и безопасность препарата Лейкостим® у взрослых и детей получающих цитотоксическую химиотерапию одинаковы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной периодической идиопатической нейтропенией) Лейкостим® стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови снижает частоту инфекционных осложнений. Назначение препарата Лейкостим® пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальное содержание нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата Лейкостим® не отмечено.
Как и другие гемопоэтические факторы роста Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.
Фармакокинетика:
При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объем распределения составляет 150 мл/кг.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение максимальной концентрации (Сmах) и показателя площади под кривой (AUC) и снижение значений объема распределения и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.
Показания:
— Нейтропения фебрильная нейтропения у больных получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома) а также нейтропения и ее клинические последствия у больных получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга.
— Мобилизация периферических стволовых клеток крови в том числе после миелосупрессивной терапии.
— Тяжелая врожденная периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов меньшее или равное 05х10 9 /л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
— Стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов меньшее или равное 10х10 9 /л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при неэффективности или невозможности использования других способов лечения.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата.
— Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями.
— Применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных.
— Одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией.
— Терминальная стадия хронической почечной недостаточности.
— Миелодиспластический синдром (МДС) и хронический миелолейкоз (нет данных по эффективности и безопасности)
— Новорожденный возраст (до 28 дней жизни).
С осторожностью:
При беременности злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. остром миелолейкозе) серповидно-клеточной анемии в комбинации с высокодозной химиотерапией.
Беременность и лактация:
Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение препарата Лейкостим® через плацентарный барьер у женщин. При назначении препарата Лейкостим® беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода. В исследованиях на животных филграстим не обладал тератогенным эффектом. Наблюдалась повышенная частота выкидышей однако аномалий развития плода не отмечалось.
Нет данных о проникновении филграстима в грудное молоко. Применять Лейкостим® у кормящих матерей не рекомендуется.
Способ применения и дозы:
Ежедневно подкожно (п/к) или в виде коротких внутривенных (в/в) инфузий (30- минутных). Также препарат можно вводить в виде 24 часовых внутривенных или подкожных инфузйй.
Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен подкожный путь введения.
Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии
В дозе 5 мкг (05 млн. МЕ)/кг один раз в сутки ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий. Первую дозу препарата вводят не ранее чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Лейкостим®. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Лейкостим® до тех пор пока число нейтрофилов не перейдёт ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 14 дней в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность терапии препаратом Лейкостим® может увеличиться до 38 дней в зависимости от типа доз и режима введения примененных цитотоксических препаратов.
Не рекомендуется отменять Лейкостим® преждевременно до наступления ожидаемого минимума количества нейтрофилов.
После миелоаблативной химиотерапии с последующей трансплантацией костного мозга:
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК:
В дозе 10 мкг (10 млн. МЕ)/кг путем подкожной инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24-часовой подкожной инфузии в течение 6 дней подряд при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Лейкостим® необходимо продолжить до последнего лейкафереза.
Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии:
В дозе 5 мкг (05 млн. МЕ)/кг путем ежедневных подкожных инъекций начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода когда абсолютное количество нейтрофилов поднимается с менее 05 х10 9 /л до более 50 х10 9 /л. Больным не получавшим интенсивной химиотерапии бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации:
В дозе 10 мкг (10 млн. ЕД)/кг в сутки подкожно в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+ клетки в количестве >4×10 6 клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Лейкостим® у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.
Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)
У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97 % больных положительно отреагировавших на лечение полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз филграстима до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза препарата Лейкостим® не должна превышать 24 мкг/кг.
Нейтропения при ВИЧ-инфекции:
Начальная доза 1-4 мкг (01-04 млн МЕ)/кг в сутки однократно подкожно до нормализации количества нейтрофилов (>2х10 9 /л). Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 300 мкг в сутки через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы й длительная терапия препаратом Лейкостим® для поддержания количества нейтрофилов более 20 х10 9 /л.
Особые указания по дозированию
Пожилой возраст: специальные рекомендации для больных старческого возраста отсутствуют.
Дети: при применении в детской практике у больных с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстйма не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же как для взрослых получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.
Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.
Рекомендации по приготовлению раствора для внутривенного введения
При необходимости внутривенного введения препарата Лейкостим® требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы.
Лейкостим® нельзя разводить 09% раствором натрия хлорида.
Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 15 млн МЕ/мл) то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например при конечном объеме раствора 20 мл суммарную дозу препарата Лейкостим® менее 300 мкг (менее 30 млн ME) следует вводить с добавлением 02 мл 20% раствора альбумина человека. Нельзя разводить Лейкостим® до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 02 млн МЕ/мл).
Лейкостим® при разведении 5% раствором декстрозы или 5% раствором декстрозы и альбумином совместим со стеклом и рядом пластмасс в том числе поливинилхлоридом полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Готовый раствор препарата Лейкостим® хранится при температуре от 2 до 8 °С не более суток.
Побочные эффекты:
Лечение филграстимом следует проводить под регулярным контролем общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (перед началом терапии и далее 2 раза в неделю при стандартной химиотерапии и не менее 3 раз в неделю при мобилизации ПСКК с или без последующей трансплантации костного мозга). При повышении количества лейкоцитов более 50х10 9 /л филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации кроветворных стволовых клеток его необходимо отменить при превышении количества лейкоцитов 70 х10 9 /л.
Филграстим не предотвращает тромбоцитопению и анемию обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови и определять количество тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии.
Следует исключить такие причины преходящей нейтропении как вирусные инфекции.
Во время лечения филграстимом следует регулярно проводить анализ мочи (для исключения гематурии и протеинурии) и контролировать размеры селезенки.
Безопасность и эффективность применения филграстима у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.
У больных которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (>20 x10 6 CD34+/кг). В связи с этим таким пациентам при необходимости проведения трансплантации ПСКК рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения при этом если в результате мобилизации до введения высокодозной химиотерапии не удалось получить Достаточное количество ПСКК то следует рассмотреть альтернативные виды лечения не требующие использования клеток- предшественников.
При использовании мобилизованных филграстимом ПСКК наблюдается уменьшение тяжести и продолжительности тромбоцитопении вызванной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.
Проведение мобилизации ПСКК может рассматриваться только у тех здоровых доноров у которых клинические и лабораторные параметры особенно гематологические показатели отвечают критериям выбора доноров для мобилизации ПСК.
Если требуется проведение более одного лейкафереза особую осторожность следует соблюдать при количестве тромбоцитов у донора перед проведением лейкафереза меньше 100 х10 9 /л. Проведение лейкафереза не рекомендуется если количество тромбоцитов менее 75×10 9 /л а также у доноров с нарушением гемостаза или получающих антикоагулянты.
Филграстим должен быть отменен или его доза должна быть снижена если количество лейкоцитов превысило 70 х10 9 /л.
У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.
Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора здоровым донорам рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация УЗИ).
При длительном наблюдении за безопасностью применения филграстима у здоровых доноров вплоть до 4-х лет после назначения филграстима случаев нарушения гемопоэза не отмечено. Однако исключить риск стимуляции возникновения клона злокачественных миелоидных клеток нельзя в связи с чем в центрах афереза рекомендуется систематически наблюдать за здоровыми донорами стволовых клеток минимум в течение 10 лет.
Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК полученных с помощью филграстима: применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «Трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.
При лечении филграстимом ВИЧ-инфицированных пациентов с нейтропенией необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) эритроцитов тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней затем 2 раза в неделю в течение первых 2 нед и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебаний значения АЧН для определения истинного максимального снижения АЧН (надира) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.
У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией направленной против этих состояний.
У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.
Больным с костной патологией и остеопорозом получающим непрерывное лечение филграстимом в течение более 6 мес показан контроль плотности костной ткани.
Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает число нейтрофилов путем воздействия прежде всего на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.
Наличие в анамнезе пневмонии или инфильтратов в легких могут являться факторами риска возникновения интерстициальной болезни легких на фоне терапии филграстимом. Появление кашля повышения температуры тела и одышки ассоциированных с появлением инфильтратов в легких может являться первыми признаками развития респираторного дистресс-синдрома взрослых. При появлении этих признаков филграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Не отмечено влияния филграстима на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Форма выпуска/дозировка:
Раствор для внутривенного и подкожного введения 600 мкг/мл (60 млн МЕ/мл).
Упаковка:
По 05 мл (300 мкг (30 млн ME)) или 08 мл (480 мкг (48 млн ME)) препарата в стерильном шприце из нейтрального стекла с впаянной инъекционной иглой покрытой колпачком защитным эластичным или жестким укупоренном наконечником из бутилкаучука ламинированным фторполимером снабженным поршнем. На каждый шприц наклеивают этикетку.
По 1 или 5 заполненных шприцев в контурной ячейковой упаковке с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
При температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска
Производитель
Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия