Роль и место нейропротекции в лечении эпилепсии
Проблема нейрометаболической коррекции когнитивных нарушений у детей с эпилепсией все активнее дискутируется в российской и мировой эпилептологии. Применение лекарственных средств ноотропного действия при эпилепсии в детском возрасте способствует сохранению и поддержанию когнитивных функций, а также уменьшению или предотвращению их нарушений. Отечественный нейропротектор Кортексин – один из самых обсуждаемых фармакопрепаратов в российской медицинской периодике. Кортексин, представляющий собой комплекс водорастворимых низкомолекулярных полипептидных фракций, полученных из коры головного мозга скота, обладает рядом доказанных фармакологических свойств и способностью к интеграции функций нервной, иммунной и эндокринной систем. Спектр клинических показаний к применению Кортексина постоянно обновляется по мере выполнения все новых исследований. Основаниями к использованию этого пептидного препарата в терапии хронических пароксизмальных нарушений функций головного мозга, к которым относится эпилепсия, послужили некоторые из свойств Кортексина. Так, среди основных фармакологических эффектов препарата Кортексин следует выделить следующие: способность к коррекции когнитивных функций (КФ); ноотропный эффект; антиконвульсантное и антиэпилептическое действие; нейротрофический эффект; иммунорегуляторное действие; антистрессорный эффект; анксиолитическое действие; нейрометаболические свойства; антиоксидантное действие; нейропротекторный эффект [2].
Именно нейропротекторному действию препарата в последнее время уделяется особое внимание, что соответствует концепции современной нейрофармакологии. В частности, этому аспекту посвящена публикация О.К. Гранстрем и соавт. (2008), в которой особо выделяются нейропротекторные свойства Кортексина, реализуемые на молекулярном уровне [3]. По мнению Л.В. Соколовой и соавт. (2009), Кортексин не только активирует процессы нейропластичности в ЦНС, но и характеризуется способностью к нормализации метаболических процессов в нейромедиаторах, обладая несомненной антиоксидантной активностью – способностью снижать выраженность процессов перекисной оксидации и уровни свободных радикалов [1]. По сути, с учетом вышеперечисленных свойств препарата, Кортексин предоставляет новые возможности для лечения эпилепсии [4]. Основными этиологическими факторами заболеваний, объединяемых под понятием «эпилепсия», являются перинатальные поражения нервной системы, инфекционные заболевания (нейроинфекции и др.), черепно-мозговые травмы (ЧМТ), инсульты, опухоли головного мозга, а также интоксикации [4, 5]. Поскольку Кортексин уже на протяжении ряда лет применяется в неврологии именно по этим показаниям, значение использования Кортексина и его потенциальный эффект в терапии эпилепсии из гипотетических превращаются в реальные.
Нами предлагается расширенное определение эпилепсии как группы хронических пароксизмальных болезней головного мозга, проявляющихся повторными судорожными или другими (бессудорожными) стереотипными припадками, сопровождающихся разнообразными (патологическими) изменениями личности и снижением когнитивных функций [5]. Концепция лечения эпилепсии предполагает необходимость не только купирования приступов, но и адекватной коррекции нарушений когнитивных функций. Последние могут быть как следствием самой болезни, так и результатом побочного действия проводимого антиэпилептического лечения [5]. В настоящее время российскими неврологами накоплен определенный опыт применения Кортексина в терапии эпилепсии, отраженный в соответствующих публикациях. Н.Ю. Королева и соавт. (2010) указывают, что с 2002 г. применение Кортексина при эпилепсии приобрело массовый характер и вошло в схемы нейротропного лечения всех форм эпилепсии [6]. Изначально Кортексин нашел применение в неврологии и эпилептологии как средство комбинированной (комплексной) терапии [7]. В этом качестве Кортексин в лечении эпилепсии у пациентов различного возраста использовали В.И. Головкин (2005, 2006), Н.Г. Звонкова (2006), В.Н. Цыган и соавт. (2008), Г.В. Федунова и Е.Н. Сысоева (2008), В.Ю. Кожевникова и соавт. (2010) и др. [8–12].
Впервые изучением возможности использования Кортексина в лечении эпилепсии у детей занимались сотрудники кафедры неврологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии в 2003 г. Они включили Кортексин в схему лечения (наряду с базовыми антиэпилептическими препаратами) 12 пациентов (возраст 1,5–17 лет) с симптоматической эпилепсией, добившись положительного эффекта практически в половине наблюдений [13]. В исследованиях Н.Г. Звонковой (2006) применение Кортексина в качестве альтернативного (дополнительного) метода лечения рефрактерных форм эпилепсии у детей сопровождалось снижением частоты приступов на 50–74% и положительным влиянием на показатели ЭЭГ (нормализация биоэлектрической активности мозга, уменьшение грубых очаговых и пароксизмальных изменений) [10]. Г.Б. Долгих (2007) считает, что Кортексин обладает отчетливым ГАМКергическим эффектом и оказывает положительное влияние при ГАМК-зависимой эпилепсии, которая чаще проявляется генерализованными судорожными припадками [14].
Б.Г. Гафуров и Ш.Б. Гафуров (2010) имеют опыт использования Кортексина в комплексном лечении постинсультной эпилепсии [15]. Авторы из Ташкента (Узбекистан) выполнили проспективное и ретроспективное исследования, выделив из 480 больных, перенесших полушарный ишемический инсульт, 46 пациентов, у которых в разные сроки (острый или восстановительный периоды) дебютировала постинсультная эпилепсия. Через 1–1,5 месяца после этого 29 пациентам в дополнение к основному лечению был назначен Кортексин, а 17 больных получали только базисную терапию (вальпроаты, антиагреганты, гипотензивные средства, при необходимости – статины). Исследователи констатируют: применение Кортексина в комплексной терапии больных с постинсультной эпилепсией оказывало положительное влияние на состояние биоэлектрической активности головного мозга и приводило к частичной редукции частоты приступов [15].
Ранее А.Ю. Савченко и соавт. (2004) описали опыт применения Кортексина в комплексном лечении пациентов с глиомами (астроцитомы, олигодендроглиомы, глиобластомы, олигодендроастроцитомы и др.) височной доли головного мозга при эпилепсии [16]. При оценке эффективности проводимой терапии авторами использовался комплекс клинических, электроэнцефалографических и нейрорентгенологических исследований. Всего под наблюдением исследователей из г. Омска находились 20 оперированных больных (базисная терапия + Кортексин), а контрольную группу составили 25 пациентов в аналогичной клинической ситуации, получавших терапию без использования Кортексина (противосудорожные препараты, общеукрепляющее и симптоматическое лечение). Результаты исследования позволили авторам заключить, что препарат Кортексин (10 мг внутримышечно ежедневно в течение 10 дней) высокоэффективен как при лечении различных типов эпилептических припадков, так и в составе интенсивной терапии наблюдаемых пациентов (отмечено прекращение эпилептических припадков на срок не менее 12 месяцев, улучшение субъективного состояния больных, нормализация показателей ЭЭГ) [16].
В работе Г.В. Федуновой и Е.Н. Сысоевой (2008) нашел отражение терапевтический потенциал Кортексина при симптоматической эпилепсии у детей [11]. Фактически в ряде случаев речь идет о возможности преодоления феномена фармакорезистентности при эпилепсии. Об этом же сообщают В.Ю. Кожевникова и соавт. (2010) [17]. В.Ю. Кожевникова и соавт. (2010) представили собственный опыт применения Кортексина в комплексном лечении больных эпилепсией, резистентных к базовой терапии [17]. На примере наблюдения группы из 34 детей (возраст 5–7 лет) с рефрактерной эпилепсией, задержкой психического развития и нарушениями аффективно-эмоциональной сферы авторы показывают, что включение препарата в комплексную терапию больных с фармакорезистентными формами эпилепсии сопровождается улучшением когнитивных и эмоционально-личностных характеристик, показателей ЭЭГ-исследования, а также уменьшением частоты приступов [17]. Таким образом, в данной публикации продемонстрирован положительный эффект описываемого пептидного биорегулятора в стандартной дозировке (10 мг внутримышечно ежедневно в течение 10 дней) в отношении не только эпилептических пароксизмов, но также эмоциональных, поведенческих и мнестических функций.
Выше мы уже затрагивали аспекты нейропротекции при когнитивных расстройствах при эпилепсии. Применению препаратов ноотропного действия и Кортексина в частности с целью коррекции когнитивных нарушений у пациентов с эпилепсией посвящены работы С.В. Балканской и соавт. (2007, 2008, 2009) [18–20]. В свою очередь, В.В. Калинин и соавт. (2009) отмечают когнитивные и психотропные эффекты Кортексина в терапии эпилепсии [21]. При обследовании группы из 42 пациентов с эпилепсией, получавших Кортексин (10 мг внутримышечно в течение 10 дней), установлено мультимодальное действие препарата, выражавшееся как в оптимизации когнитивных способностей (речевая беглость, исполнительские функции и т.д.), так и в улучшении психического состояния (устранение депрессивной и тревожной симптоматики). Авторы предполагают, что описываемые эффекты являются следствием улучшения функций лобных отделов головного мозга [4].
Cреди нарушений когнитивных функций у больных с эпилепсией Н.Ю. Королева и соавт. (2010) акцентируют внимание на нарушениях памяти, а также синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [6]. C целью коррекции описываемого когнитивного дефицита и вариабельного симптомокомплекса СДВГ при эпилепсии авторы предлагают следующие схемы применения Кортексина: 5–10 мг внутримышечно (ежедневно) в течение 10 дней, затем на протяжении 5 дней инъекции через день, после чего еще 5 инъекций 2 раза в неделю (суммарно 20 инъекций на курс лечения). На фоне описываемых курсов терапии Кортексином, проводимых 2–3 раза в год, исследователи констатируют устойчивые положительные изменения, выявляемые в ходе психоневрологического тестирования и ЭЭГ-исследования [6]. Не следует игнорировать и иммунологические аспекты эпилепсии. Хорошо известно, что некоторые виды эпилепсии относятся к так называемой нейроиммунопатологии (синдром Веста и др.) [5, 22]. В частности, С.К. Хоршев и соавт. (2002) склонны рассматривать Кортексин в качестве корректора нейроиммунной составляющей эпилептогенеза [23].
Основываясь на результатах нейроиммунофизиологических и биохимических исследований, С.К. Хоршев и соавт. (2008) рекомендуют Кортексин для профилактического лечения эпилепсии [24]. В этой работе коллектива авторов из Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева и Института мозга человека РАН (Санкт-Петербург) была изучена целесообразность использования Кортексина на доклиническом этапе эпилепсии с оценкой возможностей корригирующего воздействия препарата на нейрофизиологическую и иммунологическую составляющие эпилептогенеза, нарушения тиосульфидного звена антиоксидантной системы (SH-группы) и пептидного обмена на уровне среднемолекулярных олигопептидов. При обследовании 21 пациента (возраст 15–42 года) были применены метод ЭЭГ-исследования (с фрактальным анализом), тест пароксизмальной активности (с определением уровня аутоантител к глутаматсвязывающему мембранному белку головного мозга), оценка иммунного статуса (гуморальное и клеточное звено иммунитета).
В состав двух групп контроля вошли соответственно здоровые волонтеры (13 человек) и пациенты с доказанным нарастающим доклиническим эпилептогенезом, не получавшие лечения Кортексином (10 пациентов). Выявлено, что проведение не менее двух курсов терапии препаратом Кортексин (10 мг внутримышечно ежедневно в течение 10 дней, затем – повтор по прошествии 2 месяцев) на стадии нарастающего доклинического эпилептогенеза приводит к регрессу скрытых предпароксизмальных эпилептических изменений биоэлектрической активности мозга, а также аутоиммунного дефекта иммуногенеза. Терапия Кортексином оказывает иммунокорригирующее действие на клеточное звено иммунитета (преимущественно Т-лимфоциты), приводя к нормализации соотношения «хелперы/супрессоры» (CD4/CD8) и благоприятно воздействуя на гуморальное звено иммунитета. Кортексин также индуцирует существенное снижение избыточных уровней SH-групп белков, что сопровождается уменьшением перевозбуждения глутаматных рецепторов, ослабляя возможности их повреждения [24].
Необходимо упомянуть, что Кортексин успешно применяется в неврологии в терапии других хронических пароксизмальных состояний (в частности, при мигрени) [25]. Не случайно в литературе продолжает фигурировать термин «мигралепсия» (англ. migralepsy), являющийся результатом слияния слов «эпилепсия» и «мигрень». Этим термином принято условно обозначать «приступы, могущие являться составляющими симптомов, отмечаемых при эпилепсии и мигрени» [5]. С учетом предположительно сходных механизмов возникновения мигрени и эпилепсии, по-видимому, Кортексин может использоваться в профилактическом лечении не только эпилепсии, мигрени, но и мигралепсии. Хотя фебрильные судороги и не относятся к состояниям, не требующим категоризации в качестве эпилепсии, они являются самым частым из хронических пароксизмальных нарушений церебральных функций у детей [5]. Считается, что положительный эффект Кортексина при эпилепсии является следствием как ГАМКергического, так и антиглутаматергического эффектов препарата. Описываемые эффекты препятствуют усугублению хронизации эпилептического процесса и пароксизмальной дезадаптации. В этой cвязи мы предполагаем, что Кортексин будет более широко применяться в превентивной терапии не только эпилепсии, но и фебрильных судорог у детей [26].
Целиакия, широко распространенный вид пищевой непереносимости, предположительно относящейся к аутоиммунной патологии, в ряде случаев сопровождается эпилепсией, включая специфический синдром СЕС (аббр. от англ. celiac disease, epilepsy, сerebral calcifications). Кортексин может применяться как в лечении глютеновой эпилепсии, так и при эпилептических синдромах, вызванных другими видами пищевой непереносимости (лактазная недостаточность и пр.) и нарушениями метаболизма (галактоземия и пр.) [27]. Таким образом, в отношении применения Кортексина при эпилепсии можно рассматривать следующие аспекты:
Можно ли кортексин при эпилепсии
Эпилептические приступы являются частым осложнением инсульта как в остром, так и в восстановительном периодах. Приступы, возникающие в остром периоде инсульта или являющиеся первым проявлением инсульта, не считающиеся собственно эпилепсией, называются «ранними приступами», и они, как правило, не требуют длительного применения противоэпилептических препаратов (ПЭП). Повторяющиеся приступы, возникающие в разные сроки восстановительного периода инсульта, называются «поздними приступами». По Международной классификации эпилепсий и эпилептических синдромов (ILAE, 1981) они представляют собой симптоматическую локализационно-обусловленную эпилепсию постинсультного генеза и требуют систематического и длительного применения ПЭП. Однако в литературе [1-3, 7, 8, 10] нет единого мнения в отношении алгоритма комплексного лечения данной категории больных. В работе Л.Р. Зенкова [6] отмечается, что необходима осторожность при применении ноотропов и препаратов метаболического ряда у больных эпилепсией. В ряде случаев применение средств с метаболическим действием у больных эпилепсией может быть оправданным, если учитывать, что в механизме действия многих метаболических препаратов лежит свойство нормализации нейромедиаторного баланса, улучшения утилизации кислорода и глюкозы, антиоксидантный и нейромодулирующий эффекты. Одним из оригинальных российских нейрометаболических препаратов является кортексин, представляющий собой препарат пептидной группы. Почти 10-летний опыт применения кортексина показал его эффективность при различных заболеваниях нервной системы [9, 11]. Существуют единичные работы о применении кортексина при эпилепсии у детей [9]. Проблема применения препаратов с метаболическим действием у больных постинсультной эпилепсией изучена недостаточно 16.
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния кортексина на биоэлектрическую активность головного мозга и частоту приступов у больных постинсультной эпилепсией.
Материал и методы
Проведено проспективное и ретроспективное наблюдение 480 больных, перенесших полушарный ишемический инсульт. У 46 (9,6%) пациентов в разные сроки отмечались повторяющиеся эпилептические приступы (поздние приступы), т.е. постинсультная эпилепсия.
У 25 (5,21%) пациентов приступы впервые возникли в остром периоде инсульта (ранние приступы, возникшие до 2 нед после развития инсульта) и в дальнейшем повторялись на разных сроках восстановительного периода (поздние приступы, постинсультная эпилепсия). У 21 (4,61%) пациента приступы впервые возникли в восстановительном периоде инсульта в разные сроки.
Результаты и обсуждение
При анализе клинических характеристик больных было выявлено, что в группе больных постинсультной эпилепсией преобладают пациенты с неврологическим дефицитом средней степени тяжести (в среднем 12,4 балла по шкале NIH), с полушарной локализацией и небольшими размерами очага по данным рентгеновской компьютерной томографии (КТ).
У 22 больных клинически выявлялись приступы с фокальным началом по типу простых и комплексных височных или лобно-долевых пароксизмов с последующей вторичной генерализацией. У 17 пациентов имели место простые или комплексные парциальные приступы, в том числе в 12 случаях по типу джексоновских моторных и/или сенсорных пароксизмов с длительностью постприпадочного паралича Тодда до 30-40 мин. У остальных 5 пациентов данной подгруппы приступы были сложными. В 7 наблюдениях выявлены генерализованные тонико-клонические приступы без четкого фокального начала. Кроме этого, среди больных со вторично-генерализованными приступами в 5 из 17 случаев имело место сочетание простых парциальных и вторично-генерализованных пароксизмов.
При клинико-компьютерно-томографических сопоставлениях четкой связи между клинической тяжестью постинсультного дефекта, особенностями локализации очага поражения по данным КТ и клинической формой эпилептических пароксизмов выявлено не было.
По данным литературы [4, 7, 8], у больных постинсультной эпилепсией электроэнцефалография (ЭЭГ) является относительно малоинформативным методом, так как истинные эпилептиформные феномены встречаются у больных лишь в 10-15% случаев, а ЭЭГ отражает лишь общие изменения биоэлектрической активности в результате перенесенного очагового поражения мозга. Тем не менее ЭЭГ-исследование проводилось всем больным. Определяли индексы α-активности и медленноволновой активности (θ- и δ-диапазоны) с ЭЭГ «здорового» полушария. При этом учитывались ЭЭГ-волны амплитудой не менее 1 /3 от максимальной амплитуды данного ритма в исследуемом отрезке записи. Вычислялась процентная представленность исследуемых ЭЭГ-ритмов на 10-секундном отрезке записи в покое. Затем изучалась реактивность, т.е. степень реакции десинхронизации исследуемых ритмов на фоне звуковой стимуляции (звуковой сигнал частотой 1000 Гц, интенсивностью 55 дБ, длительностью 10 с). Начальной точкой было обследование до начала терапии кортексином, далее ЭЭГ-исследования проводились через 1 и через 2 мес после завершения лечения кортексином. Эти данные сопоставлялись с частотой и типом приступов. Полученные результаты оценивались непараметрически с использованием критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.
В результате анализа полученных данных выявлена динамика снижения частоты приступов на фоне терапии кортексином как в основной, так и в контрольной группе. Через 2 мес от начала терапии частота приступов в основной группе достоверно уменьшилась по сравнению с группой сравнения (на 31,87%, р 
в основной группе она значительно возрастает уже к концу 1-го месяца и еще в большей степени к концу 2-го месяца после лечения с кортексином (р
Пептидные биорегуляторы и их применение: от неонатологии до геронтологии
Пептидный препарат Кортексин, представляющий собой комплекс натуральных низкомолекулярных соединений мозга животных (высокоочищенная вытяжка ядерных белков), продолжает оставаться одним из самых широко обсуждаемых в периодической медицинской печати фармак
Пептидный препарат Кортексин, представляющий собой комплекс натуральных низкомолекулярных соединений мозга животных (высокоочищенная вытяжка ядерных белков), продолжает оставаться одним из самых широко обсуждаемых в периодической медицинской печати фармакологических средств. При этом внимание привлекают два аспекта: во-первых, применение Кортексина представителями различных врачебных специальностей (мультидисциплинарность в целевом назначении препарата), а во-вторых, отсутствие возрастных ограничений к его использованию. В современной фармакопее существует не слишком много подобных лекарственных препаратов, не имеющих возрастных противопоказаний и ограничений к применению. Поэтому Кортексин, обосновано называемый «препаратом XXI века», заслуживает более подробного рассмотрения [1].
Категоризация и состав Кортексина
Как известно, Кортексин принадлежит к фармакологической группе 9.7 («Ноотропы (нейрометаболические стимуляторы)»). По АТХ-системе (анатомо-терапевтически-химической) классификации препарат относится к рубрике N06BX («Другие психостимуляторы и ноотропные препараты»). Среди пептидных препаратов х-классов (цитогены, цитамины, цитомедины) Кортексин относится к цитомединам, которые представляют собой высокоочищенную вытяжку ядерных белков (фракции 1–10 кДа) и характеризуются подтвержденным свойством к регуляции иммунологической реактивности [2]. Кортексин — инновационный пептидный препарат; его субстанция и лекарственные формы защищены патентами РФ (РФ № 2104702, 2275924, 2195297) и других стран.
Кортексин — многокомпонентный препарат, состав которого не ограчивается нейропептидными субстанциями. Помимо нейропептидов, ингредиенты Кортексина представлены не менее чем тремя группами веществ: аминокислотами, витаминами и минеральными веществами. Есть основания полагать, что положительные эффекты препарата объясняются не только действием аминокислот и полипептидов, но и нейрохимической активностью макро- и микроэлементов, витаминов [3, 4].
В частности, в составе пептидов Кортексина имеется не менее двух стимулирующих аминокислот — аспарагиновой кислоты (446 нмоль/мг) и глицина (298 нмоль/мг). Помимо вышеназванных аспарагиновой кислоты и глицина, в Кортексине представлены следующие аминокислоты:
Из представленной информации следует, что на долю аспарагиновой кислоты приходится до 12%, а глутаминовой кислоты — около 15% от общего содержания аминокислот в составе пептидов Кортексина. Метионина в препарате не содержится. Кроме того, стабилизатором препарата является свободная аминокислота глицин (12 мг), роль которой в нормализации функций коры головного мозга многократно доказана.
В Кортексине представлен ряд витаминов, в частности, водорастворимые: тиамин (витамин В1) — 0,08 мкг/10 мг, рибофлавин (витамин В2) — 0,03 мкг/10 мг, ниацин (витамин В3, витамин РР, никотиновая кислота) — 0,05 мкг/10 мг; а также жирорастворимые: ретинол (витамин А) — 0,011 мкг/10 мг, альфа-токоферол (витамин Е) — 0,007 мкг/10 мг. Надо признать откровенно, что такой витаминный состав является оптимальным для нейронов головного мозга, так как идеально сбалансирован природой!
Кроме пяти эссенциальных витаминов, в препарате Кортексин содержится немало минеральных веществ (макро- и микроэлементов):
Практически все из перечисленных минеральных веществ, входящих в состав препарата Кортексин, обладают нейромодулирующими и иными функциями.
Традиционные и новые области применения Кортексина
Кортексин применяется не только в Российской Федерации. Он зарегистрирован и используется в таких странах, как Украина, Беларусь, Армения, Узбекистан, Казахстан, Азербайджан, Киргизия, Таджикистан и Молдова (применению Кортексина во всех случаях предшествовала доклиническая и клиническая экспертиза).
Важнейшим свойством Кортексина, определяющим области его использования, считается коррекция когнитивных функций, но когнитивно-модулирующий эффект препарата является далеко не единственным. Описаны ноотропный, нейротрофический, антиконвульсантный, иммуномодулирующий (иммунорегуляторный) и нейропротекторный эффекты препарата, а также его антистрессорное, антиоксидантное и метаболическое действие. В связи с последним хотелось бы особенно отметить способность Кортексина к нормализации обмена нейромедиаторов и регуляции баланса активирующих/тормозных аминокислот.
Поэтому на протяжении последних 10 лет Кортексин активно использовался российскими врачами в различных областях клинической медицины (в неврологии, педиатрии, офтальмологии, геронтологии и т. д.): при черепно-мозговых травмах, нейроинфекциях, детском церебральном параличе (ДЦП), перинатальном поражении нервной системы, нарушениях (задержка) психомоторного и речевого развития, нарушениях мышления, сниженной способности к обучению, невротических расстройствах, синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), синдроме эмоционального выгорания, вегетативной дисфункции, гипертензивной ангиоретинопатии, глаукоме, диабетической нейропатии, амблиопии и т. д. [1–6].
Следует отметить, что для препарата Кортексин обнаруживаются все новые области применения. Так, Бочкова Л. Г. и Носова О. М. (2008) сообщают об опыте использования Кортексина при лечении натальной цервикальной травмы у новорожденных, Каменских Т. Г. и соавт. (2006) — в терапии частичной атрофии зрительного нерва (ЧАЗН), Утаганова Г. Х. (2010) — в коррекции шейно-спондилогенных поражений у детей раннего возраста [7–9].
Кортексин активно используется в геронтологии (нарушения мозгового кровообращения, астенические состояния, энцефалопатии различного генеза и т. д.) [10]. Достаточно вспомнить, что препарат был впервые внедрен в клиническую практику сотрудниками Военно-Медицинской Академии (на полях сражений в Афганистане [16, 17]), а затем сотрудниками Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН. По утверждению член-корреспондента РАМН, проф. Хавинсона В. Х., являющегося вице-президентом Геронтологического общества РАН, «использование пептидных препаратов позволяет эффективно проводить профилактику преждевременного старения, а также лечить заболевания, ассоциированные с возрастом…».
Использование Кортексина при мигрени, рекомендуемое Пак Л. А. и соавт. (2005, 2006, 2008), Иззати-Заде К. Ф. и соавт. (2006) и др., уже прочно вошло в практику российских неврологов, занимающихся этой группой первичных цефалгий [11–14]. Указывается, что во время приступа мигрени Кортексин стабилизирует мембраны тромбоцитов, тормозит развитие «серотонинового каскада», подавляет нейрональную корковую депрессию Лео, снижает нейрогенное воспаление сосудов твердой оболочки мозга, подавляет высвобождение нейропептидов боли и воспаления из периваскулярных афферентных волокон тройничного нерва [14].
Предварительные исследования сотрудников НЦЗД РАМН позволяют предположить, что в ближайшем будущем Кортексин будет применяться в качестве средства для коррекции различных форм неврологического дефицита, сопутствующего некоторым разновидностям пищевой непереносимости (целиакия, лактазная недостаточность и др.) в детском возрасте, а впоследствии — у совершеннолетних пациентов. Но, по-видимому, наиболее впечатляющей является возможность применения препарата в лечении эпилепсии.
Кортексин и эпилепсия
Терапия эпилепсии — сравнительно недавнее показание к применению Кортексина. Об использовании Кортексина в комплексном лечении различных форм эпилепсии сообщается в работах Гузевой В. И. и Трубачевой А. Н. (2003), Головкина В. И. (2005, 2006) и Звонковой Н. Г. (2006) [15–18]. Хоршев С. К. и соавт. (2002, 2008) рассматривают Кортексин в качестве корректора нейроиммунной составляющей эпилептогенеза и, основываясь на данных собственных биохимических и нейроиммунофизиологических исследований, рекомендуют этот нейропептидный препарат для профилактического лечения эпилепсии [19, 20]. Эффективности Кортексина в терапии эпилепсии у детей и взрослых посвящены публикации Цыгана В. Н. и соавт. (2008) и Федуновой Г. В. и соавт. (2008) [21, 22]. На необходимость коррекции когнитивных нарушений ноотропными препаратами при эпилепсии указывают Балканская С. В. и соавт. (2007, 2008) и Калинин В. В. и соавт. (2009) [23–25]. Именно Кортексину в этом плане принадлежит немаловажная роль.
Наконец, в апреле 2010 г. на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» при поддержке компании «Герофарм» был проведен симпозиум «Нейропротекция в терапии эпилепсии» (под председательством проф. Гехт А. Б.). В ходе работы указанного симпозиума докладчики (Калинин В. В., Калачева И. О., Одинцова Г. В.) отразили как теоретические аспекты, так и собственный опыт применения препарата Кортексин в лечении эпилепсии у детей и совершеннолетних пациентов.
В частности, в Институте мозга РАН (Н. Ю. Королева и Г. В. Одинцова) имеется положительный опыт применения Кортексина у 8 000 пациентов, и, как отметила А. Б. Гехт, в это учреждение поступают «далеко не самые легкие больные».
Не исключено, что в дальнейшем Кортексин найдет широкое применение в превентивном лечении фебрильных судорог (ФС), являющихся наиболее частым хроническим нарушением церебральных функций у детей.
Кортексин для детей — новая форма нейропептидного препарата
Новая форма препарата под названием «Кортексин для детей» была зарегистрирована в Российской Федерации 27 апреля 2009 г. [26].
Кортексин для детей — это лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения. В 1 флаконе (емкость 3 мл) содержатся 5 мг Кортексина (комплекс водорастворимых полипептидных фракций с молекулярной массой не более 10000 Да) вместо 10 мг, присутствующих в стандартной форме препарата Кортексин, а также глицин 6 мг как стабилизатор.
Фактически, Кортексин для детей — это чуть ли не единственный пример, когда препарат ноотропного действия адресно предназначается для пациентов педиатрического возраста. Предполагается, что новая форма пептидного препарата (Кортексин для детей) окажется востребованной и найдет самое широкое применение как в России, так и за ее пределами.
О чем умалчивает «Формулярная система»
Ранее нами уже неоднократно указывалось, что в «Формулярной системе» России отсутствует даже упоминание о Кортексине [2, 4, 6]. Приходится констатировать, что в XI выпуске (2010 г.) этого ежегодно обновляемого издания информация о Кортексине вновь отсутствует [27]. Это тем более странно, когда даже в интернет-энциклопедии «Википедия» представлены данные об этом «фармакопейном полипептидном биорегуляторе с биологической активностью».
Состав Кортексина в «Регистре лекарственных средств» (2010) представлен следующим образом: «в 1 флаконе Кортексина — 10 мг, глицина — 12 мг» (глицин, присутствующий в препарате, одновременно выполняет роль стабилизатора) [28]. В «Справочнике Видаль» (2010) состав Кортексина описан еще лаконичнее: «комплекс полипептидных фракций, выделенных из коры головного мозга крупного рогатого скота и свиней — 10 мг» [29]. На самом деле, как указывается выше, ингредиенты гораздо более многочисленны.
Мы постараемся представить информацию о препарате Кортексин, использовав форму, подобную обычно применяемой в «Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств».
Кортексин (cortexin). Пептидный препарат, представляющий комплекс низкомолекулярных пептидов, выделенных из коры головного мозга крупного рогатого скота (телят) и свиней, не достигших 12-месячного возраста. Для выделения препарата используется метод уксусно-кислой экстракции. С целью получения фракции полипептидов с молекулярной массой, не превышающей 10000 Да (10 кДа), полученный экстракт подвергается многоступенчатой очистке и многократной фильтрации на специальных фильтрах. Очистка активной субстанции Кортексина обеспечивает инфекционную и антигенную безопасность препарата (отсутствие инфекционных агентов, нуклеиновых кислот, амилоидов, функционально активных проонкогенов и других нежелательных примесей).
Кортексин обладает выраженной метаболической активностью: нормализация обмена нейромедиаторов; регуляция баланса тормозных/активирующих аминокислот и уровней серотонина и дофамина; ГАМКергическое действие; антиоксидантный эффект; нормализация биоэлектрической активности (БЭА) мозга. Обладая выраженным тканеспецифическим действием на клетки коры головного мозга, этот нейропептидный препарат оказывает церебропротекторное, ноотропное, нейротрофическое), нейрометаболическое, стимулирующее, антистрессорное, антиоксидантное, противосудорожное и иммунорегуляторное действие.
Показания. Черепно-мозговая травма (ЧМТ), нарушения мозгового кровообращения (НМК — острые и хронические), нейроинфекции (вирусные и бактериальные), астенические состояния, энцефалопатии различного генеза, энцефалит (острый и хронический) и энцефаломиелит, эпилепсия, различные формы ДЦП, критические состояния новорожденных с перинатальным поражением нервной системы (ППНС), нарушения психомоторного и речевого развития, нарушения (снижение) памяти, мышления; нарушения других когнитивных функций (КФ), головные боли различного генеза и т. д.
Противопоказания. Индивидуальная непереносимость препарата, беременность, лактация.
Побочные эффекты. При применении по показаниям побочных эффектов Кортексина не выявлено.
Взаимодействие. Лекарственное взаимодействие препарата Кортексин с другими лекарственными средствами (ЛС) не описано.
Дозы и применение. Препарат назначают во внутримышечных введениях детям с массой тела до 20 кг — в дозе 0,5 мг/кг, а с массой тела более 20 кг — в дозе 10 мг. Продолжительность курса лечения Кортексином обычно составляет 10 дней. При необходимости предусмотрен повторный курс через 1–6 (чаще 3–6) месяцев.
Содержимое 1 флакона растворяют в 1–2 мл 0,5%-го раствора новокаина, воды для инъекций или 0,9%-го изотонического раствора NaCl.
Кортексин. Лиофилизированный порошок (лиофилизат) или пористая масса белого/белого с желтоватым оттенком цвета — для приготовления раствора для внутримышечного введения (флак.), 1 мл (1 мл = 10 мг).
Кортексин для детей. Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения (флак.), 3 мл (5 мг).
В новом англоязычном научном журнале The Open Neuropsychopharmacology Journal, издаваемом с 2008 г. в Нидерландах, в конце 2009 г. появилась совместная публикация российских и итальянских ученых (Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, компания «Герофарм», L’Istituto Superiore di Sanita, Рим), посвященная применению препарата Кортексин и его влиянию на когнитивные функции и поведенческие реакции (в условиях эксперимента).
В частности, Adriani W. и cоавт. (2009) сообщают о подтвержденном анксиолитическом эффекте Кортексина, одновременно подчеркивая активность препарата при использовании в малых дозах и отсутствие побочных реакций при его применении в лечебных целях [30]. Такие публикации указывают не только на эффективность нейропептидного биорегулятора Кортексин с позиций доказательной медицины, но и на международное признание этого российского препарата.
Тканеспецифичность и высокая биодоступность Кортексина определяют все больший спектр возможностей для применения этого препарата в лечении пациентов, начиная с периода новорожденности и до старческого возраста.
Реальность дел в сегодняшней фармакологии такова, что фактически имеется очень скудный перечень препаратов, разрешенных для применения у детей, и в этом плане высокие терапевтические свойства Кортексина делают его препаратом выбора.
Литература
В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор
Л. А. Пак, кандидат медицинских наук
С. Ш. Турсунхужаева
В. И. Шелковский, кандидат медицинских наук
С. В. Балканская, кандидат медицинских наук
НЦЗД РАМН, Москва