Врач-клинический фармаколог НМИЦ им. Н.Н. Петрова: «Возможно, к 2050 году нам будет нечем лечить инфекции»
Почему нельзя пить антибиотики без назначения врача? Почему возникает устойчивость к антибактериальному лечению? Какие особенности приема антибиотиков есть у онкологических пациентов? Об этом и не только рассказала Анна Павловна Селюта, врач-клинический фармаколог НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова
‒ Анна Павловна, если говорить простым языком, что такое антибиотики?
– Антибиотики – это препараты, действующие на бактерии. Это вещества, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов. Они могут действовать на бактерии, вирусы, паразитов и простейших. Их открыли 100 лет назад. Александр Флеминг, британский микробиолог, впервые выделил пенициллин из плесневых грибов Penicillium notatum – исторически это первый антибиотик, который обнаружил человек. Пенициллин был открыт случайно в 1920-е годы. По невнимательности учёного споры плесневого грибка попали из внешней среды в культуру бактерий на чашке Петри и оказали губительное для микробов действие. Так люди поняли, что бороться с болезнями можно с помощью грибков, научились выделять из них активное вещество и производить антибиотики.
‒ Когда врачи столкнулись с проблемой резистентности?
‒ Практически сразу, когда антибиотики стали назначать большому количеству людей. Это произошло в 1940-х годах. Пенициллин и стрептомицин очень активно применялись во время Второй мировой войны при военно-полевой хирургии и не только, и эти препараты спасли огромное количество жизней. Но, к сожалению, врачи обнаружили, что с течением времени у пациентов развивается резистентность, т.е. устойчивость – бактерии больше не поддавались лечению с помощью известных тогда антибиотиков. Резистентность – это естественная реакция микроорганизма на внешний фактор. Она связана с тем, что бактерии и грибки сосуществуют вместе в природе, и ещё до открытия пенициллина у бактерий были гены устойчивости к грибкам, а именно из них сейчас делают антибиотики. Проблема заключается в том, что раньше процесс возникновения резистентности бактерий к антибиотикам мог занимать 10-20 лет, а сейчас уже 1-3 года! Бактерии научились быстрее приспосабливаться к изменяющимся условиям.
‒ Как бактерии приобретают резистентность к антибиотикам?
‒ Существует несколько механизмов. Первый – бактерия активно выводит антибиотик из клетки, это называется эффлюкс. Второй – бактерия модифицирует мишень, на которую должен воздействовать антибиотик. Препарат действует на определенный участок ДНК бактерии, а она его видоизменяет, и антибиотику не на что воздействовать. Третий –между бактериями может происходить межвидовая передача генов резистентности к различным классам антибиотиков посредством плазмид – небольших молекул ДНК, физически обособленных от хромосом и способных к автономному воспроизведению своих копий. То есть бактерия одного вида обменивается с бактерией другого вида генами резистентности, и таким образом они защищают друг друга. Например, при этом механизме антибиотики, имеющие в своей структуре бета-лактамное кольцо –пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы – разрушаются ферментами бета-лактамазами, вырабатываемыми некоторыми бактериями. Ученые стремятся преодолеть этот механизм, используя комбинацию антибиотика с ингибитором этого фермента – клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам и другие. Но к этому бактерии тоже приспосабливаются, разрушая этот ингибитор. Тогда ученые изобретают новые ингибиторы. Это бесконечное противостояние. К другим видам антибиотиков тоже есть аналогичные механизмы устойчивости.
Эти механизмы могут сочетаться друг с другом, а также возможны и более сложные варианты.
Любой антибиотик, а также дезинфицирующее средство не уничтожают 100% бактерий. В случае дезинфекции – это 99,9% микробов. А антибиотик снижает количество бактерий в организме человека до такого уровня, что человек уже сам может справиться с инфекцией. Но остается небольшая доля непогибших, уже не вызывающих инфекцию, они могут некоторое время существовать в кишечнике человека вместе с нормальной флорой. Выжившие микробы размножаются, но уже с выработанной резистентностью к антибиотику или дезсредству, которые применялись.
‒ Есть ли способы борьбы с резистентностью?
– Да. Первый – медицинское сообщество локально или глобально рекомендует исключить тот или иной класс антибиотиков из протоколов лечения. Благодаря этой мере в популяции людей будет постепенно возвращаться чувствительность к данным типам антибиотиков. Второй – применение антибиотиков строго по показаниям, т.к. антибиотик воздействует и на нормальную микрофлору тоже. При этом микробы начинают формировать гены резистентности и могут передавать их друг другу и патогенным бактериям тоже. Третий – собирать локальные микробиологические данные по учреждению, городу, стране о возбудителях инфекции. С учетом антибиотикограммы необходимо составить протоколы, т.е. инструкции лечения для каждой конкретной инфекции. Такие протоколы должны быть пересмотрены каждые 6-12 месяцев.
Четвертый – с учетом механизмов резистентности изобретать новые лекарства или изучать старые. В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова применяются первые три способа.
‒ Почему постепенно приобретается резистентность к антибиотикам?
– Во-первых, люди бесконтрольно принимают препараты. В Европе и США приобрести в аптеке антибиотик без рецепта нельзя – и это правильно. В этом случае человек не занимается самолечением, а обращается к врачу за квалифицированной помощью. Иногда антибиотик может быть не нужен. Во-вторых, антибиотики используют в животноводстве для профилактики инфекций, причем часто – резервные для человека препараты. С пищей мы употребляем остаточное количество этих антибиотиков, и это также способствует выработке резистентности. Плюс выжившие штаммы бактерий животных также существуют в окружающей среде, и у них уже есть гены резистентности к применяемым у человека антибиотикам. В-третьих, внутри больниц могут существовать резистентные микроорганизмы. Это неизбежно возникает в ходе лечения инфекций. Для предотвращения этого регулярно проводится текущая и генеральная дезинфекции. Обрабатываются все поверхности и инструменты специальным дезинфицирующим раствором. Наш штатный эпидемиолог в НМИЦ регулярно проверяет дезрастворы на чувствительность к антибиотикам на разных поверхностях и при необходимости заменяет одни растворы другими.
‒ Что такое резервные и нерезервные антибиотики?
– Есть несколько групп препаратов. Если инфекция первичная и не очень тяжелая, внебольничная или возникшая на раннем этапе нахождении в стационаре, то в качестве стартовой терапии применяются несколько групп антибиотиков: пенициллины, макролиды, цефалоспорины. Чаще всего они существуют в таблетированной форме и могут применяться амбулаторно. Это нерезервные антибиотики. Если у пациента развивается тяжелая инфекция, присоединяется еще один вид бактерий или пациент уже длительно находится в стационаре, то уже применяются антибиотики других групп — карбапенемы, ванкомициин и др. Их можно получить чаще всего только путем внутривенных или внутримышечных инъекций. Именно эти препараты называют резервными. Иногда в случае развития инфекции, вызванной крайне устойчивыми бактериями, принимается решение о назначении комбинации двух и более различных антибиотиков с учетом данных антибиотикограммы. Хотя деление на резервные и нерезервные антибиотики сейчас уже условное.
‒ Как врачи определяют, восприимчивы ли бактерии в организме конкретного человека к тому или иному виду антибиотиков?
‒ Когда у человека возникает инфекционное заболевание, ему выполняют посев на микрофлору из очага инфекции. Например, при инфекции мочевыводящих путей для анализа берется моча, при пневмонии – мокрота. Биологический материал поступает в лабораторию и засевается на чашку Петри. Выросшие колонии рассевают на панели и при помощи специального аппарата и компьютера узнают, какой именно микроорганизм вызвал заболевание — грамположительный или грамотрицательный. От этого зависит, какой антибиотик будет назначен. С помощью компьютера врач-бактериолог составляет антибиотикограмму – таблицу чувствительности конкретной выделенной бактерии к различным видам антибиотиков и выдает ответ на отделение или доктору. По результатам антибиотикограммы лечащий врач принимает решение о назначении антибиотика или корректирует ранее назначенный антибиотик, например, отменяет или комбинирует с другим.
‒ Что такое грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы?
‒ Это два разных вида бактерий, которые отличаются по форме и свойствам. Одни могут быть шарообразной формы – кокки, а другие – в форме палочек. Их разделяют с помощью окраски биоматериала по методу Ганса Грамма или более современными методами с помощью специальных аппаратов и компьютера. Эти бактерии могут вызывать различные инфекции – мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, а также пневмонии и др. В зависимости от типа бактерий назначается определенный вид антибиотика. В разных частях земного шара инфекции могут вызываться разными микроорганизмами. В США острой проблемой являются резистентные грамположительные кокки, а грамотрицательные палочки у них не такие устойчивые, как у нас. А в России и Индии основная проблема – грамотрицательные резистентные палочки, для лечения которых применяются различные комбинации антибиотиков. Врач, когда собирает анамнез пациента, может поинтересоваться, посещал ли человек те или иные страны, чтобы оценить – может ли человек быть переносчиком тех или иных бактерий, свойственных конкретному региону. В настоящий момент идет разработка новых антибиотиков, действующих на такие устойчивые грамотрицательные бактерии, но это очень долгий процесс и исследований не так много.
‒ К чему же приведет человечество резистентность к антибиотикам? В скором времени мы исчерпаем все возможности?
‒ Если срочно не начнется изобретение новых препаратов и люди не перестанут бесконтрольно принимать антибиотики самостоятельно, то, возможно, к 2050 году нам будет нечем лечить инфекции. Это мировая проблема. Трудности с лечением инфекций уже возникают. Конечно, ученые открывают и изобретают новые антибиотики. Но, во-первых, это происходит в основном в США и Европе, где распространены резистентные грамположительные кокки, то есть изобретаемые препараты воздействуют именно на эту группу бактерий. Проблема резистентных грамотрицательных бактерий в этих странах не стоит так остро, как в России и в Индии. А во-вторых, только 10% от всех новых препаратов доходят до конечного потребителя – пациента. Это связано с длительностью клинических исследований. Изобретение и тестирование препарата занимает 10-15 лет и больше. В первой фазе клинического исследования на здоровых добровольцах оценивается безопасность применяемого препарата и определяется приемлемая доза для лечения. Во второй фазе – тестирование на пациентах для оценки эффективности препарата и нежелательных явлений, в третьей – выявление реальной эффективности в сравнении с другими лекарствами или плацебо. Отмечу, что у онкологических пациентов сравнение проводится только с другими противоопухолевыми препаратами. Четвертая фаза – это постмаркетинговые исследования, т.е. после выхода препарата на рынок при повсеместном использовании. При этом могут выявиться нежелательные явления, не обнаруженные в ходе первой, второй и третьей фазах клинических исследований. Бывают случаи, когда препарат вовсе отзывается с рынка, поскольку уже после выпуска обнаруживаются новые побочные эффекты, опасные для жизни. Препарат талидомид был отозван, он назначался беременным женщинам в качестве седативного снотворного средства. Однако на четвертой фазе исследования выяснилось, что он вызывает тяжелейшие пороки развития у новорожденных.
‒ В период сезонного гриппа и ОРВИ многие прибегают к самолечению. Почему бесконтрольный прием препаратов опасен?
‒ Для начала поговорим о вирусных инфекциях. Акцентирую внимание, что возбудители ОРВИ и гриппа – вирусы, а возбудители ОРЗ – это бактерии. Это два разных вида микроорганизмов, которые могут вызвать инфекцию дыхательных путей и при их лечении должны применяться два абсолютно разных класса препаратов – противовирусные и антибиотики соответственно. При инфекции, вызванной вирусом гриппа, часто применяется препарат осельтамивир, однако он уменьшает симптоматику гриппа примерно на сутки. Он эффективен только при гриппе в первые 40 часов от начала инфекции. Сейчас популярны так называемые «противовирусные» препараты с такими активными веществами, как умифеновир, тилорон и другие «иммуномодуляторы». А также гомеопатические лекарства. Эти лекарства принимать не стоит, поскольку на данный момент у них не существует достаточной доказательной научной базы. И по поводу них не проводились двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования – это наивысший уровень доказательности препарата. Информация об этом опубликована на сайте PubMed, где есть данные о проводимых клинических исследованиях. На сайте FDA можно ознакомиться с действующим веществом препарата. Если вы его там не нашли, то, скорее всего, препарат с низкой доказательной базой. Противовирусные препараты с доказанной эффективностью активны против вирусов герпеса, ВИЧ, гепатитов В и С и РС-вируса. Их назначает врач-инфекционист на длительный срок под контролем анализов. Если говорить об антибиотиках, то есть такие пациенты, которые при первых признаках инфекции дыхательных путей – насморка, боли в горле и температуре – занимаются самолечением и без назначения врача пьют антибиотик, нередко один и тот же, ведь «мне же всегда помогает!» При этом люди могут пить антибиотик от одного до трех дней, не соблюдая кратность приема, и отменять его при первом улучшении своего самочувствия. Этого делать ни в коем случае нельзя. Антибиотики воздействуют и на нормальную микрофлору, при этом микробы приобретают резистентность. Об этом мы разговаривали ранее. Так что же делать? Антибиотик и любой другой препарат должен назначать врач. Он расскажет, как правильно принимать препарат – дозу, кратность приема и его длительность, когда принимать: до еды, во время или после. Кислотность желудка в эти моменты разная, и она может влиять на усвояемость препарата. И также нужно учесть взаимодействие антибиотика с другими препаратами, принимаемыми пациентом. Очень важно выдерживать интервал приема и применять антибиотик курсом, который может длиться от 5 до 14 дней. Для достижения эффективности антибиотика должна быть достигнута определенная постоянная терапевтическая концентрация препарата в организме в течение периода приема. Каждый прием препарата поддерживает концентрацию на необходимом уровне, что способствует гибели бактерий. Некоторые антибиотики выводятся из организма быстрее, поэтому их нужно принимать 2-3 раза в день. Если принимать в нужной дозе, но не с той кратностью, бактерия может выработать резистентность и в следующий раз этот антибиотик не сработает.
‒ Какие есть особенности приема антибиотиков у онкологических пациентов?
– Онкологические пациенты больше других подвержены возникновению инфекций. У них снижен иммунитет и, как следствие, сопротивляемость организма к развитию инфекции. Также снижению иммунитета способствует специализированное онкологическое лечение: проведение химиотерапии, обширные хирургические операции, лучевая терапия. Онкологическим пациентам нужно очень осторожно относиться к приему антибиотиков и делать это только строго по назначению врача. Находясь на лечении, сразу же сообщать о любом ухудшении своего состояния: ОРВИ, повышение температуры или воспаление в области проведенной операции и др.
‒ Расскажите подробнее о химиотерапии и инфекциях.
‒ Во время проведения химиотерапии у пациента сильно снижается иммунитет. Например, при лимфомах проводится высокодозная химиотерапия, при которой у человека падает уровень лейкоцитов и нейтрофилов в крови. А именно они отвечают за сопротивляемость инфекции. Часто побочным действием химиотерапии становится нейтропения – снижение в крови уровня нейтрофилов. И в том и в другом случае нулевое значение лейкоцитов и нейтрофилов приводит к легкому возникновению инфекций. Чтобы противодействовать этому, врачи применяют стимулятор лейкоцитопоэза. Этот препарат регулирует выработку нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Однако может возникнуть такое состояние, как фебрильная нейтропения – повышение температуры и развитие инфекции. Если это произошло, нужно немедленно позвонить лечащему врачу, потому что может развиться летальный исход. Специалист назначит проведение анализов и прием антибиотиков.
‒ А как связаны операционные вмешательства и инфекции? Ведь операции проводятся в стерильных условиях.
‒ Проблема в том, что у любой, даже у идеальной операции, есть риск инфекционных осложнений – примерно 10%. Это не зависит от мастерства хирурга и надлежащих соблюдений условий асептики и антисептики – уход за раной и обработка поверхностей в больнице. Это может быть связано с состоянием самого пациента — снижен иммунитет и высокая восприимчивость к инфекции. Перед подачей на операционный стол и разрезом мягких тканей проводится обработка операционного поля, а также однократное введение антибиотика. Так называемая антибиотикопрофилактика. Зачем это нужно? На коже человека в норме живут микроорганизмы, а именно: грамположительные кокки, а также иногда грамотрицательные бактерии, которые при разрезе могут попасть в рану и кровь и вызвать инфекцию. Обработка операционного поля и введение антибиотика предотвращают развитие инфекции. Иногда бывают ситуации, когда риск погибнуть от инфекции становится выше, чем от онкологического заболевания. Тогда это требует врачебного консилиума, чтобы взвесить соотношение «риск-польза» для больного. При этом может меняться план лечения – проведение операции, химиотерапии, лучевой терапии. Специализированное лечение может быть отложено до стабилизации состояния больного или отменено совсем. Если инфекция развивается после проведенного специализированного лечения, то каждый больной обсуждается, антибиотик назначается с учетом всех факторов: получение антибиотиков ранее, вид инфекции, тип отделения, какое вмешательство было проведено и т.д. Нужно помнить, что мы лечим не болезнь, а больного. И самое важное – не навредить. В нашем Центре антибиотики назначаются под контролем врача-клинического фармаколога, чтобы учесть все факторы риска. Мы составили локальные протоколы для каждого отделения и регулярно их пересматриваем. Я очень рада, что в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова существует мультидисциплинарная команда врачей. Вместе мы находим выход даже из самых сложных ситуаций.
Беседовала
ИОАННА ЧЕРНОВА
специалист по связям с общественностью НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова
Санкт-Петербургский государственный университет
Высшая школа журналистики и массовых коммуникаций
Антибиотики и рак кишечника: есть ли связь?
Актуальность
Обсуждается, что прием антибиотиков может способствовать развитию онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта посредством нарушения кишечной микробиоты. В связи с чем целью обсуждающегося исследования стало изучение ассоциации между приемом антибиотиком и риском рака кишечника.
Методы
Исследование по типу случай-контроль проводилось в Швеции (исследуемый период: июль 2005 – декабрь 2016).
Из национального регистра отбирались пациенты с диагностированным первичным раком кишечника. Каждому пациенту с раком кишечника подбиралось 5 контрольных, соответствующих по клинико-демографическим характеристикам.
Определялась ассоциация между приемом антибиотиков (использование антибиотиков учитывалось за 2 года и ранее до диагностики онкологического заболевания) и раком кишечника.
В анализ было включено 40 545 пациентов с первичным раком кишечника и 202 720 соответствующих им участников из группы контроля, не имеющих рак кишечника.
Была обнаружена положительная ассоциация между более частым использованием антибиотиков и увеличением риска рака кишечника. При анализе, выполненном для конкретных локализаций онкологического заболевания, была установлена положительная связь между применением антибиотиков и раком проксимальных отделов кишечника (скорректированное отношение шансов 1.17; 95% доверительный интервал 1.05-1.31). При этом у женщин была обнаружена обратная связь между использованием антибиотиков и раком прямой кишки.
Заключение
Таким образом, частый прием антибиотиков может быть связан с раком кишечника. Так, в общей популяции частое применение антибиотиков ассоциировалось с увеличением риска развития рака кишечника проксимальной локализации. При этом у женщин частое применение антибиотиков было обратно связано с увеличением риска рака прямой кишки.
Источник:
Lu SSM, et al. J Natl Cancer Inst. 2021:djab125. doi: 10.1093/jnci/djab125.
Возможности клинического применения левофлоксацина
Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин
Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных возбудителей, умеренной активностью против атипичных возбудителей и малоактивны в отношении пневмококков и стрептококков, что значительно ограничивает их применение, особенно при респираторных инфекциях.
В последнее десятилетие в клиническую практику стали входить новые препараты из этой группы — т. наз. новые фторхинолоны, которые сохраняют высокую активность против грамотрицательных возбудителей, свойственную их предшественникам, и при этом значительно более активны против грамположительных и атипичных микроорганизмов. Одним из таких препаратов является левофлоксацин (таваник). По химической структуре он представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Широкий спектр антибактериальной активности, высокая безопасность, удобные фармакокинетические свойства обусловливают возможность его широкого применения при различных инфекциях.
Механизм действия
Левофлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием, поскольку проникает внутрь микробной клетки и подавляет, так же как и фторхинолоны первого поколения, ДНК-гиразу (топоизомеразу II) бактерий, что нарушает процесс образования бактериальной ДНК. Ферменты клеток человека не чувствительны к фторхинолонам, и последние не оказывают токсического действия на клетки макроорганизма. В отличие от препаратов прежнего поколения новые фторхинолоны ингибируют не только ДНК-гиразу, но и второй фермент, ответственный за синтез ДНК, — топоизомеразу IV, выделенную у некоторых микроорганизмов, прежде всего грамположительных. Считается, что именно воздействием на этот фермент объясняется высокая антипневмококковая и антистафилококковая активность новых фторхинолонов.
Левофлоксацин обладает клинически значимым дозозависимым постантибиотическим эффектом, достоверно более длительным по сравнению с ципрофлоксацином, а также длительным (2-3 часа) субингибирующим действием.
Под действием левофлоксацина отмечено повышение функции полиморфноядерных лимфоцитов у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Показано его иммуномодулирующее воздействие на тонзиллярные лимфоциты у больных хроническим тонзиллитом. Полученные данные позволяют говорить не только об антибактериальной активности, но и о синергическом противовоспалительном и антиаллергическом действии левофлоксацина.
Спектр антимикробной активности
Левофлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе внутриклеточные возбудители (табл. 1).
При сравнении эффективности различных антибактериальных препаратов в отношении возбудителей респираторных инфекций было выявлено, что левофлоксацин в отношении противомикробной активности превосходит остальные препараты. К нему оказались чувствительны все штаммы пневмококка, в том числе пенициллинрезистентные, при сравнительно более низкой чувствительности пневмококков к препаратам сравнения: офлоксацин — 92%, ципрофлоксацин — 82%, кларитромицин — 96%, азитромицин — 94%, амоксициллин/клавуланат — 96%, цефуроксим — 80%. К левофлоксацину оказались также чувствительны все штаммы моракселлы катаралис, гемофильной палочки и метициллин чувствительного золотистого стафилококка, 95% штаммов клебсиеллы пневмонии.
Резистентность
Возможность широкого клинического использования левофлоксацина и других новых фторхинолонов заставляет задуматься об опасности развития резистентности к ним. Хромосомные мутации являются основным механизмом, обеспечивающим устойчивость микробов к фторхинолонам. При этом происходит постепенное накопление мутаций в одном или двух генах и ступенчатое снижение чувствительности. Развитие клинически значимой резистентности пневмококков к левофлоксацину наблюдается после трех мутаций, а следовательно, представляется маловероятным. Это подтверждается и экспериментальными данными: левофлоксацин вызывал спонтанные мутации в 100 раз реже, чем ципрофлоксацин, независимо от чувствительности тестируемых штаммов пневмококка к пенициллину и макролидам. Широкое использование препарата в последние годы в США и Японии не привело к росту резистентности к нему. По данным K. Yamaguchi et al., 1999, чувствительность бактерий к левофлоксацину за пять лет, т. е. с момента начала его широкого применения, не изменилась и превышает 90% как для грамотрицательных, так и для грамположительных возбудителей.
Больший риск развития антибиотикорезистентности связан не с пневмококками, а с грамотрицательными бактериями. В то же время, по некоторым данным, применение левофлоксацина в отделениях интенсивной терапии не сопровождается значимым ростом резистентности грамотрицательной кишечной флоры.
Фармакокинетика
Левофлоксацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность составляет 99% и более. Так как левофлоксацин почти не подвергается метаболизму в печени, это способствует быстрому достижению максимальной его концентрации в крови (значительно более высокой, чем у ципрофлоксацина). Так, при назначении добровольцам стандартной дозы фторхинолона значения его максимальной концентрации в крови при приеме левофлоксацина составляли 2,48 мкг/мл/70 кг, ципрофлоксацина — 1,2 мкг/мл/70 кг.
После приема разовой дозы левофлоксацина (500 мг) его максимальная концентрация в крови, равная 5,1 ± 0,8 мкг/мл, достигается через 1,3-1,6 часа, при этом бактерицидная активность крови против пневмококков сохраняется до 6,3 часа независимо от их чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Более длительное время, до 24 часов, сохраняется бактерицидное действие крови на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriacae.
Период полувыведения левофлоксацина составляет 6-7,3 часа. Около 87% принятой дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде в течение последующих 48 часов.
Левофлоксацин быстро проникает в ткани, при этом уровни тканевых концентраций препарата выше, чем в крови. Особенно высокие концентрации устанавливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта: альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов, бронхиальном секрете. Левофлоксацин также достигает высоких концентраций внутри клеток.
Длительный период полувыведения, достижение высоких тканевых и внутриклеточных концентраций, а также наличие постантибиотического действия — все это позволяет назначать левофлоксацин один раз в сутки.
Лекарственные взаимодействия
Биодоступность левофлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидами, сукральфатом, препаратами, содержащими соли железа. Интервал между приемом этих лекарственных средств и левофлоксацина должен составлять не менее 2 часов. Других клинически значимых взаимодействий левофлоксацина выявлено не было.
Клиническая эффективность
Существует много публикаций, посвященных результатам клинических исследований эффективности применения левофлоксацина. Ниже представлены наиболее значимых из них.
В многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 590 пациентов, сравнивалась эффективность и безопасность двух режимов лечения: левофлоксацина в/в и/или перорально в дозе 500 мг в сутки и цефтриаксона в/в 2,0 г в сутки; и/или цефуроксима перорально 500 мг два раза в сутки в комбинации с эритромицином или доксициклином у больных с внебольничной пневмонией. Длительность терапии 7–14 дней. Клиническая эффективность составила 96% в группе левофлоксацина и 90% в группе, получавшей цефалоспорины. Эрадикация возбудителей была достигнута соответственно у 98 и 85% больных. Частота нежелательных действий в группе левофлоксацина составляла 5,8%, а в группе сравнения 8,5%.
В другом большом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность лечения больных с тяжелой пневмонией левофлоксацином 1000 мг в сутки и цефтриаксоном — 4 г в сутки. Первые дни левофлоксацин назначили в/в, затем перорально. Результаты лечения в обеих группах оказались сопоставимы, но в группе цефтриаксона наблюдалась достоверно более частая смена антибиотика в первые дни лечения — из-за недостаточного клинического эффекта.
Сопоставимые результаты были получены и при сравнении групп пациентов, получавших лечение левофлоксацином и коамоксиклавом.
Эффективность монотерапии левофлоксацином изучалась у более чем 1000 пациентов с внебольничной пневмонией. Клиническая и бактериологическая эффективность составляли здесь 94 и 96% соответственно.
Фармакоэкономические исследования показали, что общие затраты на лечение пациентов левофлоксацином и комбинацией цефалоспорина и макролида сопоставимы или даже несколько ниже в группе левофлоксацина.
У пациентов с обострением хронического бронхита сравнивалась эффективность лечения левофлоксацином в дозе 500 мг в сутки перорально и цефуроксимом аксетила внутрь 500 мг два раза в сутки. При этом клиническая и бактериологическая эффективность не различалась в зависимости от групп и составляла 77–97%.
Таким образом, в настоящее время можно считать доказанной высокую эффективность левофлоксацина при респираторных инфекциях нижних дыхательных путей. Результаты проведенных исследований позволили включить левофлоксацин как препарат первого ряда или альтернативный в схему лечения пациентов с внебольничной пневмонией и обострениями хронического бронхита (табл. 2).
В последние годы левофлоксацин стал более широко использоваться и при других инфекционных заболеваниях. Так, появились сообщения, касающиеся его успешного применения у больных с острыми синуситами. Левофлоксацин в 100% случаев активен против наиболее часто встречающихся бактериальных возбудителей этого заболевания; по эффективности он сопоставим с амоксициллином/клавуланатом в больших дозах и значительно превосходит цефалоспорины, котримоксазол, макролиды и доксициклин.
Среди возбудителей урологических инфекций наблюдается рост резистентности к широко используемым антибактериальным препаратам. Так, за период с 1992 по 1996 год отмечено увеличение устойчивости E. Coli и S. saprophyticus к котримоксазолу — на 8–16% и к ампициллину — на 20%. Устойчивость к ципрофлоксацину, нитрофуранам и гентамицину возрасла за этот же период на 2%. Применение левофлоксацина у пациентов с осложненными мочевыми инфекциями в дозе 250 мг в сутки оказалось эффективным у 86,7% пациентов.
Выше приводились фармакокинетические показатели высокого содержания левофлоксацина в тканях. Это наряду с антимикробным спектром препарата послужило основанием для его использования с целью профилактики инфекционных осложнений при эндоскопических методах лечения и диагностики, например при ретроградной холангиопанкреатографии и для периоперационной профилактики в ортопедии.
Применение левофлоксацина в этих ситуациях представляется перспективным и требует дальнейшего изучения.
Безопасность
Левофлоксацин считается одним из самых безопасных антибактериальных препаратов. Однако при его назначении существует ряд ограничений.
У пациентов с нарушением функции печени корригировать дозу препарата не нужно, но нарушение функции почек при снижении клиренса креатинина (менее 50 мл/мин) требует уменьшения дозы препарата. Дополнительный прием левофлоксацина после проведения гемодиализа или амбулаторного перитониального диализа не требуется.
Левофлоксацин не применяется у беременных и кормящих женщин, у детей и подростков. Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеются нежелательные реакции на лечение фторхинолонами.
У больных пожилого и старческого возраста при приеме левофлоксацина не выявлено повышенного риска развития нежелательных побочных реакций и не требуется коррекции доз.
Контролируемые клинические исследования показали, что побочные реакции при применении левофлоксацина возникают редко и большей частью не являются серьезными. Существует зависимость между дозой препарата и частотой развития НД: при суточной дозе 250 мг их частота не превышает 4,0–4,3%, при дозе 500 мг/ сут. — 5,3–26,9%, при дозе 1000 мг/сут. — 22–28,8%. Наиболее часто наблюдались симптомы желудочно-кишечной диспепсии — тошнота и диарея (1,1–2,8%). При внутривенном введении возможно покраснение места инъекции, иногда наблюдается развитие флебитов (1%).
Дозирование
Левофлоксацин выпускается в двух формах: для внутривенного введения и приема внутрь. Применяется по 250-500 мг один раз в сутки, при тяжелых инфекциях возможно назначение по 500 мг два раза в сутки. При внебольничной пневмонии длительность лечения составляет 10-14 дней, при обострении хронического бронхита — 5-7 дней.