можно ли интерферон при коронавирусе
Александр Караулов: «Препараты интерферона могут предотвратить осложнения при коронавирусе»
Заведующий кафедрой клинической иммунологии и аллергологии Сеченовского Университета прокомментировал эффективные методы профилактики и лечения COVID-19
Какие препараты уже сегодня помогают справиться с болезнью и что ждет медицину в будущем, нам авторитетно объяснил Александр Викторович Караулов, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, академик РАН, заведующий кафедрой клинической иммунологии и аллергологии Института клинической медицины Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, руководитель Международной лаборатории иммунопатологии института молекулярной медицины в Сеченовском Университете.
— Александр Викторович, какая терапия сегодня применяется у пациентов с COVID-19?
— В России создана уже восьмая версия временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции. Мы являемся свидетелями беспрецедентной в истории медицинской науки «гонки» по исследованию новых препаратов. В настоящей версии рекомендаций в качестве этиотропной терапии среди представленных препаратов такие, как фавипиравир, гидроксихлорохин, ритонавир, ремдесивир. Также используется и «золотой запас» — лекарства, которые доказали свою эффективность при лечении других инфекций (гепатита, ВИЧ, малярии) и хорошо сработали в период таких острых инфекций, как «птичий» и «свиной» грипп. Это в том числе препараты, содержащие интерферон. Именно они включены в актуальную версию национальных рекомендаций по профилактике и лечению коронавирусной инфекции.
— В чем преимущества интерферонотерапии при COVID-19, и как врачи используют препараты с интерфероном?
— Интерферон — наш естественный защитный белок, его призвание — блокировать вирусы. Однако вирус SARS-CoV-2 замедляет его выработку, подавляет защитные системы организма. Статья об этом опубликована в журнале Nature Reviews Immunology. Авторы исследования показали, что у пациентов с тяжелым COVID-19 содержание интерферона альфа в крови и легких минимально. А около 20% больных в критическом состоянии совсем не могли продуцировать интерферон. Нарушение выработки интерферона может быть связано и с индивидуальными особенностями больного, сопутствующими заболеваниями. Как выяснили наши коллеги из Франции, каждый пятый больной, у которого отсутствует необходимая концентрация интерферона, подвержен тяжелым осложнениям.
Препараты интерферона первого типа (интерферонов альфа-2b) могут предотвращать осложнения, и чем раньше начать такую терапию, тем лучше будут результаты. Вообще, сейчас на западе большой интерес к интерферонам. Исследования идут и в Китае, и во Франции, и в Канаде, и во многих других странах. Вот еще один интересный факт: международная команда исследователей в Торонто установила, что интерферон альфа-2b ускоряет избавление организма от вируса, восстановление после перенесенного заболевания. Результаты этого исследования опубликованы в иммунологическом журнале Frontiers in Immunology. Как мы знаем, у пациентов с SARS-CoV-2 пока нет гарантии от повторного заражения, в том числе другими респираторными инфекциями. Интерферонотерапия может сокращать продолжительность выделения вируса, что помогает прогнозировать заболевание. Введение экзогенного интерферона позволяет усилить иммунологическую реакцию врожденного иммунитета и усилить защитную реакцию организма на SARS-CoV-2.
— Препараты интерферона давно применяются в российском здравоохранении — получается, что здесь мы вытянули «счастливый билет», ведь на Западе зарегистрированы в основном пока только инъекционные формы?
— Совершенно верно. Только не «вытянули», а заработали научным трудом, многолетними испытаниями. Есть ряд уникальных препаратов, которые уже проверены десятилетиями. Здесь российская наука опережает западную в плане опыта применения и разнообразия форм, благодаря которым экзогенный (поступающий в помощь организму извне в лекарственной форме) интерферон давно и успешно используется в нашей медицине. Есть такие уникальные препараты, как Виферон, который имеет уже более чем 20-летний опыт медицинского применения, в том числе у таких «хрупких» пациентов, как новорожденные дети и беременные женщины. Он успешно применялся при «птичьем» и «свином» гриппе, при менингитах. Важно, что в распоряжении российских медиков есть и системные формы экзогенного интерферона (свечи), которые действуют на организм в целом, и наружные формы — гели, мази и др. Они помогают защищаться от инфекции, активизируя защиту в носовых ходах — «входных воротах» для респираторной инфекции.
— Российские врачи во время эпидемии еще раз убедились в эффективности интерферонотерапии, а изменится ли отношение к интерферону за рубежом?
— Оно уже изменилось. В Китае и Австрии тоже появились наружные формы интерферона, только они используются в виде ингаляций. Система интерферона активно исследуется, появилась масса новых публикаций в крупнейших международных изданиях. Активно обсуждается взаимосвязь интерферонового ответа и различных вирусов, в том числе и коронавирусной инфекции нового типа. На международном уровне исследования по интерферону всегда вызывают огромный интерес, а сейчас ведутся особенно активно.
Наша команда с оптимизмом смотрит в будущее и активно участвует в создании диагностических и прогностических параметров исследования иммунной системы. Есть все основания надеяться, что все вместе мы не только справимся с этой пандемией, но и создадим мощную научно-исследовательскую базу для борьбы с другими инфекциями.
Иммунитету в помощь. Почему организму нужен интерферон после прививки
В период вакцинации от COVID-19 у многих возникают разные вопросы: «Как мой организм перенесет прививку? Есть ли риск заболеть ОРВИ? Как защититься от коронавируса между приемами двух компонентов вакцины?» О препаратах, которые помогают не только бороться с вирусом, но и укреплять иммунитет, мы поговорили с Александром Карауловым, доктором медицинских наук, академиком РАН, заведующим кафедрой клинической иммунологии и аллергологии, заведующим лабораторией иммунопатологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова».
— Александр Викторович, как организм реагирует на введение вакцины?
— Фактически с помощью вакцины мы тренируем нашу иммунную систему для будущей встречи с возбудителем. Ученые подчеркивают, что примерно 3% населения переносят COVID-19 тяжело, у 0,3% возможно жизненно угрожающее течение заболевания. Причем если раньше мы видели, что тяжелое течение чаще встречалось среди пожилых и пациентов с сопутствующими заболеваниями, то сейчас большинство жизнеугрожающих состояний приходится на пациентов в возрасте от 40 до 60 лет. Только у 50% тех, кто перенес COVID-19, сформировались антитела.
Вакцинация защищает от инфицирования, а если оно все же происходит, то инфекция протекает в легкой форме. Однако поствакцинальный иммунитет у разных групп людей формируется неодинаково. Его формирование может быть замедлено у пожилых людей или пациентов со слабым иммунитетом, то есть у тех, у кого защитные силы организма ослаблены перенесенными или сопутствующими инфекциями, хроническими заболеваниями, стрессом, недостаточностью питания, экологией и т. д.
— Сейчас много говорят об интерферонах, о том, что они укрепляют иммунитет. Уже вышло множество исследований о применении препаратов этой группы при COVID-19, в России они вошли в стандарты оказания медпомощи. А как работают интерфероны при вакцинации?
— Интерфероны в нашем организме выполняют регулирующую функцию. Если говорить иносказательно, то интерферон — это регулировщик на перекрестке: он направляет иммунный ответ в правильное русло, таким образом содействуя выздоровлению. Это свойство интерферона отлично подходит и для подготовки к вакцинации, которая, по сути, также является иммунной реакцией организма, но не с целью выздоровления, а с целью более эффективной выработки антител против возбудителя заболевания.
— Как именно интерферон влияет на уровень выработки антител?
— Интерфероны способствуют активации иммунитета, усиливают продукцию и созревание клеток, которые запускают формирование качественного иммунного ответа. Препараты на основе интерферона можно применять до вакцинации, спустя несколько часов или на следующий день после введения вакцины. Только нужно понимать, что они не действуют мгновенно: это процесс, который потребует определенного времени. С учетом накопленного клинического опыта я бы рекомендовал, например, ректальную форму препарата интерферона в течение пяти дней до вакцинации или пяти дней после. Это может усиливать формирование иммунного ответа и препятствовать возможности заражения пациента другими заболеваниями, пока адекватный уровень антител на введение вакцины еще не выработан.
— А можно ли во время вакцинации заболеть ОРВИ или той же «короной»?
— Заболеть можно, потому что в этот момент вся энергия организма направлена, как я уже сказал ранее, на выработку антител: иммунитет формируется не с первого дня, это уже многократно озвучено. Конечно, есть риск получить другую или ту же инфекцию, от которой вы прививаетесь, если антитела еще не выработались. Чтобы этого не произошло, нужна профилактика. К сожалению, люди так устали от пандемии, что, сделав первую прививку, зачастую перестают даже носить маски. Но важно понимать, что любое заболевание в период вакцинации — это двойная нагрузка на организм. Поэтому нужно очень ответственно вести себя в этот период.
— В каких случаях, помимо вакцинации, можно использовать препараты интерферона во время эпидемии COVID-19?
— Прежде всего — в качестве профилактики гелем, мазью с интерфероном, которые наносятся на слизистую оболочку носа. По сути, это универсальное средство профилактики ОРВИ, эффективность которого доказана еще до пандемии коронавируса, во время ежегодных эпидемий гриппа. Гелевые основы обладают пролонгированным (длительным) профилактическим эффектом, их удобно наносить.
— А можно ли препаратами интерферона лечить COVID-19?
— Что касается лечения, то не могу не обратить внимание на важность применения именно ректальной формы интерферона: свечей. В этом случае организм, ослабленный болезнью, получает недостающий интерферон, необходимый для адекватного ответа инфекции, дополнительно в лекарственном препарате. Свечи оказывают системное действие на организм в целом, то есть интерферон, введенный ректально, может проникать во все органы и ткани, поражаемые вирусом. Сегодня мы столкнулись с огромным количеством нейродегенеративных осложнений COVID-19. Вирус легко проникает в органы центральной нервной системы, вызывая в них порой необратимые изменения. Благодаря ректальному введению интерферон, используя лимфатические пути, способен проникать в спинномозговую жидкость, препятствуя развитию опасных осложнений. Также он быстро доставляется в легкие — недаром он многие годы применяется при лечении пневмоний.
Исследования по применению интерферона при коронавирусе активно идут на Западе и в России. Мы практически ежемесячно получаем новые данные. Например, наши коллеги из Омского медицинского университета провели исследование с участием 140 больных COVID-19. 70 из них получали стандартную терапию, а еще 70 сочетали ее с ректальными суппозиториями «ВИФЕРОН» и гелем, то и другое регулярно применялось в течение 14 дней. По результатам исследования симптомы интоксикации у таких пациентов — головная и мышечная боль, слабость — прекращались на 2-8 дней раньше. Кашель исчезал к 5 дню от начала лечения, насморк регистрировали только в течение 3 дней, нарушение вкуса и обоняния пациенты переставали отмечать к четвертому дню от начала лечения, одышка прекращалась к третьему дню. У пациентов, которые не получали дополнительно интерферон, все симптомы заболевания держались статистически дольше.
Отмечу, что на начальных стадиях заболевания действительно работает правило «чем раньше, тем лучше». Раннее начало терапии интерфероном снижает показатель летальности и демонстрирует лучшие результаты терапии. Это подтвердили исследования наших китайских коллег, показавших, что если исходный уровень интерферона альфа возрастает, допустим, благодаря терапии, то, как правило, нас ждет благоприятный исход заболевания.
Ученые сообщили об отрицательных эффектах интерферона при лечении COVID-19
Интерфероны — белки, которые организм выделяет в ответ на вторжение вирусов и некоторых бактерий. Сами интерфероны с вирусом не взаимодействуют, но влияют на зараженные клетки, заставляя их подавлять синтез вирусных частиц, активируют белки, способствующие гибели зараженных клеток, и стимулируют сотни генов, играющих роль в защите клетки от вируса. Кроме того, интерфероны мобилизуют иммунную систему.
Интерферон бета-1а относится к интерферонам 1-го типа, синтезируется клетками соединительной ткани, также его можно получить и в лабораторных условиях с помощью генной инженерии. Внутримышечные инъекции интерферона бета используются для снижения частоты и тяжести обострений при рассеянном склерозе. Более ранние наблюдения показали, что в клетках легких пожилых людей наблюдается нехватка интерферона бета-1а.
Несколько групп ученых предположили, что это может быть причиной повышенной восприимчивости к респираторным вирусным инфекциям, в том числе SARS-CoV-2, и восполнение этого дефицита защитит пациентов от осложнений.
Ученые из Института аллергии и инфекционных заболеваний при Национальных институтах здравоохранения США запустили клинические испытания интерферона бета-1а против COVID-19. Однако препарат не оправдал надежд, более того, состояние некоторых пациентов даже ухудшилось. О результатах ученые отчитались в статье в журнале The Lancet Respiratory Medicine.
«Лабораторные исследования показали, что нормальный ответ интерферона 1-го типа подавляется после заражения вирусом SARS-CoV-2, который вызывает COVID-19, — сообщают исследователи. — Кроме того, предыдущие исследования госпитализированных пациентов с COVID-19 показали снижение выработки интерферона в ответ на инфекцию SARS-CoV-2 у многих пациентов, и это было связано с более тяжелым течением болезни. Другие лабораторные исследования и клинические данные подтвердили гипотезу о том, что лечение интерфероном бета-1а может улучшить состояние здоровья людей с COVID-19».
Чтобы проверить, действительно ли от интерферона будет толк, ученые с августа по декабрь 2020 года наблюдали за 969 взрослыми пациентами, госпитализированными с COVID-19 в США, Японии, Мексике, Сингапуре и Южной Корее. Половина из них в дополнение к стандартному лечению получала интерферон бета-1а, половина — плацебо. Исследование было двойным слепым — ни ученые, ни пациенты до окончания эксперимента не знали, кто из больных получает интерферон.
Как оказалось, интерферон не давал никаких клинических преимуществ. Что с ним, что без него пациенты выздоравливали с одинаковой скоростью.
Более того, в сентябре ученым пришлось отказаться от участия пациентов с тяжелой формой болезни, требовавшей вентиляции легких или подачи кислорода — у них при использовании интерферона состояние только ухудшалось. Исследователи полагают, интерферон мог усилить воспалительный ответ, что привело к более выраженным симптомам. Но не исключено, что пациенты имели какие-то неучтенные отличия от контрольной группы.
«Сохраняется острая необходимость в разработке более эффективных методов лечения COVID-19, и выводы из испытаний, показавших бесполезность того или иного подхода, очень важны, — пишут авторы работы. — Изучение текущих стратегий лечения и стандартов уход имеет ключевое значение не только для определения эффективных методов лечения, но и в конечном итоге для определения оптимального плана лечения заболевания, которое может оставаться распространенным в ближайшие годы».
17 октября 2021 года Минздрав России опубликовал рекомендации по лечению COVID-19 на дому. В них вошел, в частности, совет использовать интерфероны — правда, не бета, а альфа, который вырабатывают лейкоциты. Интерферон альфа используется, в частности, при лечении вирусных заболеваний, в том числе гепатита С.
Минздрав рекомендует использовать интерферон альфа в форме спрея для носа, заявляя, что он «обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием».
Это действительно так, но для достижения противовирусного эффекта необходимы высокие дозировки — например, при гепатите пациент получает до 800 млн МЕ интерферона в сутки.
Проведенный летом 2021 года метаанализ показал, что при раннем введении интерферона альфа при заражении SARS-CoV-2, вероятно, снижается количество дней госпитализации и избавления организма от вируса. Однако в рассматриваемых работах пациенты получали не менее трех млн МЕ интерферона несколько раз в день. В популярных спреях для носа содержание интерферона составляет 10-50 тыс. МЕ на дозу, что вызывает сомнения в эффективности такого лечения. Кроме того, интерферон рекомендуется вводить внутримышечно — при интраназальном введении он быстро вымывается со слизью.
Рациональная интерферонотерапия ОРВИ и COVID-19
В процессе биологической эволюции природа создала надежный инструмент внутривидовой борьбы с вирусами за счет эффективной системы интерфероновых белков. Интерфероновая реакция на чужеродный антиген имеет сложный молекулярно-биологический механизм. Антивирусное действие интерферонов проявляется в повышении активности ряда ключевых ферментов клеточного обмена, а именно, интерферон увеличивает продукцию протеинкиназы, которая фосфорилирует один из факторов инициации трансляции и ингибирует синтез белка. Под влиянием интерферона накапливается олигоаденилатсинтетаза, приводящая к образованию 2,5-олигоадениловой кислоты – она активирует клеточную эндонуклеазу, которая разрушает молекулы вирусной РНК [1].
Почему дети больше подвержены вирусным заболеваниям
Проведенными научными исследованиями установлена корреляционная зависимость между возрастом человека и уровнем интерфероногенеза в организме: наиболее низкие титры ИФНа были обнаружены у детей до 3-х лет и у лиц старше 60 лет. Этот факт свидетельствует о незрелости и неполноценности защитного интерферонового механизма у детей младших возрастных групп и большей их восприимчивости к ОРВИ. В период новорожденности в крови у детей циркулирует так называемый «ранний» ИФН, защитные свойства которого незначительны. Такой «незрелый» ИФН отличается по физико-химическим и биологическим свойствам от ИФНов, синтезируемых клетками взрослого организма: ИФН новорожденного состоит из 1 субъединицы с молекулярной массой около 45 кД (килодальтон), тогда как ИФН взрослого человека состоит из 2 субъединиц с молекулярными массами каждой 32-45 кДа и 25—30 кДа соответственно. ИФН новорожденного, по сравнению с ИФН взрослого человека, обладает менее выраженными гидрофобными и антипролиферативными свойствами и качественно другой антивирусной активностью по отношению к разным вирусам. [2].
Интерферон против новой коронавирусной инфекции
Интерферон является мощным генетически-детерминированным фактором иммунного ответа, проявляющим свою активность буквально с первых минут и часов от начала инфекционного процесса. Однако в норме депо интерферона в организме отсутствует, а концентрация ИФН в плазме низка 4.
Известно, что новый коронавирус SARS-CoV-2 высокочувствителен к действию интерферона. Выявлена зависимость продукции ИФН-α от тяжести заболевания. У пациентов с легкой и средней степенью тяжести болезни наблюдается стабильный высокий уровень ИФН-α. Высокий, но короткий уровень ИФН-α наблюдается у тяжелых пациентов, у критических мы, в свою очередь, видим низкий уровень или полное отсутствие ИФН-α. У пациентов, находящихся в тяжелом и критическом состоянии, также снижена экспрессия генов, кодирующих интерфероны I типа 8.
Таким образом, отсутствие «депо» эндогенного ИФН в виде постоянно присутствующей оптимальной концентрации в плазме крови в свободный от вирусной агрессии период, естественные молекулярно-биологические механизмы SARS-CoV-2 ингибирования синтеза эндогенного ИФН, а также снижение синтеза эндогенного ИФН у детей младших возрастных групп и лиц старше 65 лет послужили теоретическим обоснованием применения препаратоэкзогенного интерферона в клинической практике.
Лечение препаратом ИФН-α в концентрации 50 международных единиц (МЕ) на 1 миллилитр снижает титры вируса в клетках Vero соответственно на 3,4 log или более 4 log. Обработка клеток культуры pHAE интерферонами I или III типа за 24 часа до заражения приводила к снижению репликации вируса на 90%, а в Китае рекомендации по лечению COVID-19 рекомендуют вводить пациентам по 5 млн. МЕ ИФНa путем вдыхания его паров два раза в день в комбинации с рибавирином.
Создание и поддержание высоких концентраций экзогенного ИФН в организме для снижения вирусной репликационной нагрузки этио-патогенетически оправдано, что подтверждено многочисленными исследованиями последнего времени.
Какую лекарственную форму выбрать?
Известно, что при интраназальном введении водный раствор ИФН сталкивается с муцинозной слизью носовой полости, при этом образуются капли раствора, которые слабо взаимодействую с несмачиваемой поверхностью муцинозной слизи, и под действием силы тяжести, при вертикальном положении пациента, эти капли скатываются за пределы носовой полости. Применение же лекарственной формы ИФН в виде геля позволяет дозированно вводить препарат, преодолевая гидрофобную слизь полости носа.
Лекарственная форма ИФН в виде ректальных суппозиториев позволяет ввести действующее вещество непосредственно в системный кровоток, минуя ферментативную функцию печени, поскольку липофильные неионизированные молекулы свободно проникают через слизисто-эпителиальный барьер ампулы прямой кишки к кровеносным сосудам, и далее, через систему геморроидальных вен, – в нижнюю полую вены и в большой круг кровообращения.
Препаратом выбора, на наш взгляд, является отечественный препарат рекомбинантного интерферона-α2b с антиоксидантами, выпускаемый под коммерческим наименованием Виферон® в лекарственных формах гель, мазь, ректальные суппозитории. Результаты проведенных научных исследований свидетельствуют о том, что комбинация ректальной и топической форм ИФН α-2b (Виферон® свечи + Виферон® гель) обеспечивает положительную клиническую динамику к 3-му дню от начала лечения и является эффективной и безопасной терапией для больных ОРВИ, гриппом и COVID-19.
1.Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; Афанасьев С.С., Онищенко Г.Г., Алешкин В.А. и др. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных. М.: Триада-Х, 2005.
2.Малиновская В.В. Онтогенез системы интерферона и принципы применения интерферона в практической педиатрической практике / Современные аспекты применения интерферонов и других иммунномодуляторов. – М., 1990. – С. 70–71.)
3.Mordstein M., Neugebauer E., Ditt V. et al. Lambda interferon renders epithelial cells of the respiratory and gastro-intestinal tracts resistant to viral infections // J. Virol. 2010. Vol. 84. № 11. P. 5670–5677;
4. Le Page C., Génin P., Baines M.G., Hiscott J. Interferon activation and innate immunity // Rev. Immunogenet. 2000. Vol. 2. № 3. P. 374–386
5. Wong H.H., Fung T.S., Fang S., Huang M., Le M.T., Liu D.X.Accessory proteins 8b and 8ab of severe acute respiratory syndrome coronavirus suppress the interferon signaling pathway by mediating ubiquitin-dependent rapid degradation of interferonregulatory factor 3. // Virology. 2018;515:165–175. doi:10.1016/j.virol.2017.12.028).
8. Yoriyuki Konno, et al. // SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. //bioRxiv, May 12, 2020; DOI: 10.1101/2020.05.11.088179
9. Jérôme Hadjadj, et al. // Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. // Science 13 Jul 2020: eabc6027; DOI:10.1126/science.abc6027
10.Смирнов В.С., Тотолян А.А. Врожденный иммунитет при коронавирусной инфекции. // Инфекция и иммунитет. 2020, Том 10, №2; https://doi.org/10.15789/2220-7619-III-1440;
11.Yoriyuki Konno, et al. // SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. //bioRxiv, May 12, 2020; DOI: 10.1101/2020.05.11.088179;
12.Ana Dominguez Andres, et al. // SARS-CoV-2 ORF9c Is a Membrane-Associated Protein that Suppresses Antiviral Responses in Cells. // bioRxiv 2020.08.18.256776;
13.Mantlo E., Bukreyeva N., Maruyama J. et al. Antiviral Research 179 (2020) 104811 https://doi.org/10.1016/j.ANTIVIRAL.2020.104811 Received 5 April 2020;
15. Abigail Vanderheiden, et al. // Type I and Type III Restrict SARS-CoV-2 Infection of Human Airway Epithelial Cultures. // BioRxiv 2020.05.19.105437; DOI: 10.1101/2020.05.19.105437;