Иммуномодуляторы в комплексном лечении онкологических больных
Статья опубликована в » Омской медицинской газете» №5 (197) март 2003 г.
В Омской области количество онкологических больных неуклонно растет. «Лидерство» распределилось в следующей последовательности: опухоли легких, толстого кишечника, желудка, кожи, молочной железы. При этом каждый третий вновь выявленный в Омской области онкологический больной имеет запущенную стадию, при которой специальное противоопухолевое лечение уже не проводится. Этим больным показана поддерживающая терапия, направленная преимущественно на улучшение качества жизни.
Иммуномодуляторы при онкологических заболеваниях сегодня применяют по нескольким основным показаниям:
1) В качестве средств для коррекции иммунологических и гематологических нарушений, возникающих после химиотерапии и облучения.
В эту группу можно включить практически все современные иммуномодуляторы: Тималин, Тимоген, Тактивин, Имунофан, Миелопид, Ронколейкин, Лейкинферон, Ликопид, Полиоксидоний, Глутоксим, Галавит, Тамерит, Неовир, Циклоферон, Декарис, Милайф. Все они в той или иной степени могут оказывать корригирующее влияние на иммунитет у онкологических больных.
Среди препаратов этой группы можно особо выделить иммуномодуляторы, которые, обладая антиоксидантными, дезинтоксикационными и мембраностабилизирующими свойствами способны уменьшать токсические эффекты химио-радиотерпии: Полиоксидоний, Глутоксим. Имунофан.
Некоторые препараты были специально разработаны как стимуляторы гемопоэза у онкологических больных, и, несмотря на имеющиеся у них иммуномодулирующие свойства, в онкологии они используются как стимуляторы кроветворения. Это колониестимулирующие факторы (Граноцит, Нейпоген, Лейкомакс) и препараты Деринат, Дезоксинат, Беталейкин.
2) В качестве иммунокорректоров после тяжелых оперативных вмешательств.
В эту группу относятся препараты, действующие преимущественно на макрофаги: Полиоксидоний, Лейкинферон, Галавит, Миелопид, Ликопид, а также Имунофан и Ронколейкин.
3) Для коррекции иммунологических нарушений, возникающих вследствие иммунодепрессивного действия самой опухоли. Препараты Полиоксидоний, Глутоксим, Лейкинферон, Имунофан, Галавит.
4) С целью прямого воздействия на опухоль в качестве компонента собственно противоопухолевой терапии.
Это незначительное число препаратов: интерлейкин-2 (Ронколейкин) для лечения рака почки, интерферон альфа (Роферон, Реаферон-ЕС, Интрон-А, Лейкоцитарный интерферон для инъекций) для лечения гемобластозов, рака почки и меланомы, вакцина БЦЖ-Имурон для лечения поверхностного рака мочевого пузыря.
5) Профилактическое применение, которое предположительно (окончательно не доказано) оказывает антиметастатический эффект. Препараты Лейкинферон, Ронколейкин, Галавит, Неовир.
В мировой практике существуют и другие современные методы иммунотерапии: введение моноклональных антител, клеточная иммунотерапия, противоопухолевые вакцины, генно-инженерные методы модификации иммунных реакций. Для практического отечественного здравоохранения, большинство из перечисленных методов представляют больше познавательный, чем прикладной интерес, так как для абсолютного большинства больных они недоступны.
В целом, иммуномодуляторы (за исключением препаратов альфа-интерферона и Ронколейкина) предназначены не для специфической противоопухолевой терапии, а служат вспомогательными компонентами лечения для улучшения качества жизни онкологических больных, устранения побочных эффектов химио- и радиотерапии и послеоперационного иммунодефицита. Применение иммуномодуляторов способствует уменьшению токсичности химиопрепаратов, сокращению сроков восстановления уровня лейкоцитов в периферической крови, в результате чего только на фоне применения иммуномодуляторов возможно выполнение полной программы намеченного лечения.
Важность профилактики послеоперационных инфекционных осложнений также не вызывает сомнений. Предупреждение интеркуррентных инфекций и устранение интоксикации на фоне применения иммуномодуляторов ведет к повышению качества жизни онкологических больных.
Иммунологическое обследование и первичную коррекцию необходимо проводить у каждого онкологического больного, подвергнувшегося оперативному вмешательству, лечению цитостатиками или облучению. Все эти воздействия подавляют иммунитет больного. В последующем онкологическим больным необходим мониторинг состояния иммунной системы и его соответствующая коррекция пожизненно.
В заключение необходимо сказать, что стандарты иммунологического сопровождения онкологических больных до сих пор не разработаны, поэтому иммунотерапия в онкологии во многом основываться на субъективных данных: знании, опыте и интуиции практического врача-иммунолога, онколога или хирурга.
Все названные препараты имеются в постоянном ассортименте аптеки «Биомедсервис». Подробную информацию о данных препаратах, ценах, особенностях их комбинированного применения специалисты могут получить в аптеке «Биомедсервис», г.Омск, ул. Декабристов, 45, тел. 220-240. 53-59-14.
Иммуномодуляторы при ВПЧ, онкологии и ВИЧ
Лекарственные препараты, воздействующие на различные звенья иммунной системы, давно получили широкое распространение в современной клинической практике. Но если о пользе иммуномодуляторов при лечении ОРВИ и гриппа известно многим, то о применении этих препаратов в комплексной терапии ВИЧ, дерматологических и онкологических заболеваний слышали далеко не все.
Иммуномодуляторы – это лекарственные препараты с содержанием природных или синтетических веществ, которые при применении их в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы. Поэтому их применение показано при различных иммунодефицитных состояниях.
Применение иммуномодуляторов
Одна из главных мишеней иммуномодуляторов – вторичные иммунодефициты, или болезни иммунной системы, которые характеризуются развитием повторных, затяжных инфекционно-воспалительных заболеваний всех локализаций и любой этиологии. Патологические процессы при этом могут охватить кожу, подкожную клетчатку, верхние дыхательные пути, легкие, мочеполовую систему, пищеварительный тракт и другие органы. Причиной развития вторичных иммунодефицитов могут стать хронические вирусные инфекционные заболевания, включая такое серьезное заболевание, как ВИЧ-инфекция. Чтобы выявить наличие вируса иммунодефицита в крови, проводится тестирование на антитела.
Пока что наука не может предложить метод, который победил бы ВИЧ и полностью удалил его из организма человека. Но уже сейчас успешно применяется самая современная и эффективная на сегодняшний день высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), которая направлена на замедление прогрессирования заболевания и остановку его перехода в СПИД (AIDS) – термальную стадию развития ВИЧ-инфекции, которая формируется в среднем через 9-10 лет после инфицирования человека вирусом иммунодефицита. Однако, при соответствующей терапии жизнь инфицированного человека может продолжаться до 70-80 лет. И помочь в этом могут в том числе и иммуномодуляторы.
Применение иммуномодуляторов при ВИЧ
Как известно, вирус иммунодефицита человека достаточно быстро видоизменяется. На один ген приходится до 1000 мутаций. При отсутствии лечения ВИЧ воспроизводит себя достаточно быстро: в организме инфицированного человека образуется от 10 до 100 миллиардов новых вирусов в день. Для сравнения: вирус гриппа мутирует примерно в 30 раз реже. Это одна из главных причин, препятствующих изобретению вакцины против ВИЧ.
Основное коварство ВИЧ состоит в том, что он постепенно разрушает клетки иммунной системы и делает человека беззащитным перед другими заболеваниями, которые обычно и приводят к изменению качества жизни больных. Для проведения терапии сопутствующих ВИЧ-инфекции других инфекционных заболеваний необходимо очень тщательно подходить к выбору лекарственных средств, а также не забывать о комплексном лечении, которое было бы направлено на несколько возбудителей одновременно. В список препаратов могут попасть антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты, а также иммуномодуляторы.
Список типов препаратов-иммуномодуляторов при ВИЧ-инфекции
При ВИЧ иммуномодуляторы применяют с обязательным учетом особенностей и механизмов их воздействия, возможных побочных эффектов и клинико-иммунологического состояния пациентов. Среди препаратов, которые врачи могут рекомендовать при вирусе иммунодефицита человека – препараты на основе:
Иммуномодуляторы при онкологических заболеваниях (раке)
Среди основных методов борьбы с онкологическими заболеваниями, которые применяются во всем мире, – лучевое и химиотерапевтическое лечение. Эффективность подобной терапии давно подтверждена, она ежегодно помогает спасать жизни десяткам тысяч людей. Однако, нельзя не принимать во внимание тот факт, что с целью повышения процента ремиссий заболевания ученые постоянно разрабатывают и внедряют в практику все более агрессивные схемы лечения, что приводит к развитию выраженных функциональных и количественных нарушений в иммунной системе. Это может стать причиной развития различных аутоиммунных, аллергических и инфекционных осложнений, что может дополнительно усугубить течение онкологического заболевания. Подобные осложнения могут препятствовать проведению лечения основного заболевания, снижать его эффективность и тем самым способствовать росту опухоли и ухудшению качества жизни пациентов.
По этой причине врачи-онкологи в процессе комплексного лечения особое внимание уделяют иммунокорригирующей терапии. Применение препаратов, положительно влияющих на иммунитет, способствует уменьшению токсичности химиопрепаратов, сокращению сроков восстановления лейкоцитов, снижению заболеваемости от вирусных инфекций, а в ряде случаев – увеличению продолжительности ремиссии. При онкологическом заболевании можно принимать только лекарственные средства с хорошо изученным механизмом действия, которые преимущественно могут влиять на то или иное звено иммунной системы. Очень важно понимать, что самостоятельно выбирать такие препараты не рекомендуется. Перед началом приема иммуномодуляторов при раке необходима оценка параметров иммунной системы врачом с последующим подбором соответствующего лекарства.
Корригировать показатели иммунитета может быть необходимо как после лучевой и химиотерапии, так и после оперативных вмешательств. Также подобное лечение проводится для коррекции иммунологических нарушений, которые возникают вследствие иммунодепрессивного воздействия на иммунную систему самой злокачественной опухоли. Среди иммуномодуляторов, которые применяют при лечении онкологических заболеваний, – препараты микробного происхождения, пептидные препараты, цитокины и препараты на их основе (интерфероны, интерлейкины), препараты на основе природных факторов (препараты иммуноглобулинов, экстракты растений).
Иммуномодуляторы при ВПЧ (вирусе папилломы человека)
Вирус папилломы человека (ВПЧ) – это совокупность микроорганизмов вирусной природы, которые передаются от одного живого организма другому. ВПЧ населяет исключительно базальный слой эпидермиса, а его размножение происходит в верхних слоях кожи. Проникая в организм своего хозяина, вирус внедряется в ДНК клеток. Инфицированная вирусом клетка интенсивно растет и делится, а через некоторое время на пораженном участке появляются характерные разрастания – папилломы, остроконечные кондиломы и бородавки. ВПЧ может быть с низким, средним и высоким риском онкологического перерождения.
Пока что ни один из видов терапии папилломавирусной инфекции не является абсолютно эффективным и не предотвращает передачу вируса. Схема лечения ВПЧ в каждом конкретном случае подбирается индивидуально, а если вирус обнаружили после проведения лабораторных исследований, но клинические проявления пока отсутствуют, то проводят превентивную терапию. Она позволяет «усыпить» вирус на длительный период. Иммуномодуляторы при этом чаще всего применяются при высоких концентрациях вируса в организме и после удаления внешних проявлений заболевания, чтобы не допустить повторного появления папиллом и кондилом.
Список препаратов-иммуномодуляторов при ВПЧ
С проявлениями ВПЧ борются препараты с содержанием:
Одним из препаратов интерферона, который используется для лечения папилломавирусной инфекции, является ВИФЕРОН – иммуномодулирующий препарат с противовирусным действием. Препарат выпускается в трех лекарственных формах: Свечи (суппозитории ректальные), Мазь и Гель.
Схема лечения препаратом ВИФЕРОН Свечи при ВПЧ
Рекомендуемая доза для взрослых для лечения папилломавирусной инфекции – ВИФЕРОН 500 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 5-10 суток и более при рецидивирующей инфекции. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена.
Беременным со II триместра беременности (начиная с 14-й недели гестации) назначают ВИФЕРОН 500 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 10 суток, затем по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч каждый четвертый день в течение 10 суток. Далее каждые 4 недели до родоразрешения – ВИФЕРОН 150 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 5 суток. При необходимости показано перед родоразрешением (с 38-й недели гестации) ВИФЕРОН 500 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 10 суток.
Справочно-информационный материал
Правда и вымысел вокруг иммунотерапии. Интервью с онкологом Михаилом Ласковым
В октябре Нобелевку вручили исследователям иммуотерапии. Если и раньше вокруг этого метода ходило много слухов, то после решения Нобелевского комитета ажиотаж возрос еще больше. Мы поговорили с онкологом Михаилом Ласковым о том, что такое иммунотерапия и что выдают за иммунотерапию, при лечении каких видов рака она наиболее эффективна, и почему во многих случаях ее нельзя использовать.
Что такое иммунотерапия?
Иммунотерапия – это относительно новый метод лечения онкологических заболеваний. Иммунотерапия не действует напрямую на опухоль, но заставляет иммунитет убивать раковые клетки. Это и есть принципиальное ее отличие от химиотерапии и таргетной терапии.
По большому счету, иммунотерапия заставляет иммунитет делать то, что он и так должен, но не делает по каким-либо причинам. Например, иногда раковые клетки маскируются под здоровые, тогда иммунная система перестает воспринимать их как инородные и не уничтожает. Иммунотерапия может “снимать маску” с опухолевых клеток и помогать иммунитету распознавать их.
Справедливости ради нужно сказать, что сейчас поднялся очень большой хайп по поводу иммунотерапии, потому что вышли действительно эффективные препараты: авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, пембролизумаб, ниволумаб и ипилимумаб. Но иммунотерапия началась, конечно же, не сейчас и даже не три года назад. Она очень давно применялась с переменным успехом. Как правило, с не очень большим.
Что же произошло сейчас? Появился новый класс препаратов, которые действуют на рецепторы PD1 и PD-L1. Именно эти рецепторы позволяют опухолевой клетке повлиять на иммунитет так, чтобы он перестал распознавать ее, и, следовательно, убивать раковые клетки.
Для лечения каких видов рака используется иммунотерапия?
Сначала эти препараты начали применяться при меланоме и имели большой успех. Почему именно при меланоме? Как мы понимаем, есть опухоли, которые лечатся относительно легко, а есть те, что лечатся очень плохо, рак поджелудочной, например.
Новые препараты стараются разрабатывать именно для труднолечимых раков. Меланома – это как раз один из таких труднолечимых раков, в лечении которого двадцать лет не происходило ничего хорошего, никаких новых высокоэффективных препаратов не появлялось.
Иммунотерапия показала себя очень эффективно при меланоме, все воодушевились и начали применять этот метод лечения на все раки, которые только могли. Тут, конечно же, очень быстро выяснилось, что где-то он работает, где-то не работает совсем, а где-то работает только в конкретных ситуациях.
Иммунотерапия сейчас успешно применяется при лечении рака легких. Как мы знаем, есть разные мутации и разные виды этого рака. И при некоторых из них иммунотерапия быстро заменила химию, оказалась и лучше, и безопаснее. Это очень большой успех. Но стоит помнить, что далеко не весь рак легких успешно лечится иммунотерапией.
В России иммунотерапию также используют при лечении рака почек, а на Западе – в случаях рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина, рака мочевого пузыря и некоторых случаях рака печени.
Как объяснить, что иммунотерапия подходит только по показаниям и небольшому проценту больных?
Как и все, что есть в онкологии, иммунотерапия – это не панацея от всего рака. Это просто еще один способ воздействовать на опухоль, далеко не всегда эффективный и ни разу не безопасный
Использовать иммунотерапию можно лишь в ограниченном количестве случаев. На данный момент ее эффективность доказана только для следующих видов рака:
— немелкоклеточный рак легких;
— мелкоклеточный рак легких;
— рак мочевого пузыря.
*** Иммунотерапия может быть эффективной в строго определенных ситуациях даже при вышеуказанных видах рака.
К тому же есть ряд побочных эффектов. И довольно серьезных. В некоторых случаях иммунная система начинает атаковать здоровые ткани и органы, что может вызвать такие осложнения, как:
— проблемы с желудочно-кишечным трактом,
— нефрит и нарушение функции почек,
— мышечные боли, боли в костях и суставах,
— ощущение усталости, слабость,
— тошнота, диарея, нарушения аппетита и др.
Впрочем, серьезные осложнения появляются в среднем только в одном случае из шести.
В октябре вы назвали Нобелевскую премию за иммунотерапию премией для маркетологов. Почему вы отреагировали именно так?
Вспомним историю прекрасного препарата бевацизумаб. Когда он вышел, маркетологи подняли хайп по поводу этого средства, которое останавливает рост сосудов в опухоли. Начали из каждого утюга говорить о том, какое это чудо-чудо-чудо. В итоге, конечно, никакого чуда не было, и этот препарат нашел свое довольно ограниченное применение. И по соотношению цена-польза он, вежливо говоря, далеко не идеален.
И вот уже на этой неделе ко мне толпами приходят люди, которые пытаются спастись при помощи иммунотерапии. И только максимум у 10 % из них этот метод можно пробовать с неизвестным результатом.
Вот про такую ситуацию как раз и было предостережение в этом посте. Потому что на этом сейчас можно быстро срубить много денег в России, именно срубить, а не заработать. Ведь у людей есть все подтверждения: 1) не могли просто так дать Нобелевку; 2) все журналисты написали, что это чудо и панацея; 3) препарат стоит от 200 тысяч в месяц. Все сходится – Нобелевка, цена. Отлично, квартиру продаем.
И тут еще какой-нибудь радостный доктор из частной клиники предлагает его назначить и прямо сейчас, ведь завтра может быть уже поздно.
И главное – очень хочется верить, что это спасет. Это ведь не гомеопатия, а высокая наука.
Как пациенту понять, назначают ему фейковые препараты или нормальные?
Это сделать можно, но необходимо, конечно, включать голову. Нужно много читать и стараться уметь разбираться в источниках.
Еще можно посмотреть русскоязычные рекомендации, но только профессиональные.
А какие препараты иммунотерапии используются сейчас в России?
Их всего четыре, и они довольно дорогие. Это атезолизумаб «Тецентрик», пембролизумаб «Кейтруда», ипилимумаб «Ервой» и ниволумаб «Опдиво». И все, больше пока ничего нет, но много всего на предрегистрационной стадии.
Какие “методики” на рынке выдают за фальшивую иммунотерапию? Например, назначают профилактические капельницы с иммуномодуляторами против рака.
Инарон, рефнот, вакцины всякие, фракция АСД, всего и не упомнишь.
Как пациенту понять, что ему нужна и может помочь иммунотерапия и как ее можно попробовать получить в рамках ОМС?
Поговорить с врачом, почитать надежные источники (об этом выше). По ОМС пойти к химиотерапевту по месту жительства. Все, больше никак.
За счет чего иммунотерапия такая дорогая? Из чего складывается стоимость лекарства?
Разработка нового лекарства, действительно нового, как эти ингибиторы, стоит миллиард долларов. И семь лет после разработки формула защищена патентом. После этого срока буквально на следующий же день заранее скопированный препарат начинают продавать дешевле.
Появляется большая конкуренция. Соответственно, за эти семь лет люди, работающие над созданием лекарства, должны вернуть себе “ярд” и заработать. Один “ярд” что в себя включает? Что из 10 лекарств, которые на ранней стадии компания начинает разрабатывать, до клиник доходит только одно, и это занимает лет двадцать.
Соответственно, вот и вся экономика, за 7 лет нужно всю стоимость отбить и немного заработать для акционеров. Очень сложно разрабатывать и очень просто копировать.
Как пациенту понять, что он наткнулся на мошенников?
Сигнальный значок – это, прежде всего, давление. Когда начинается – давайте скорее, уже вчера надо было начать применять препарат, думать вам некогда, по другим местам ходить нечего. То есть такие довольно простые элементы давления.
В онкологии, на самом деле, крайне редко бывает так, что необходимо вот прямо сейчас, сию минуту начать лечение.
Понятно, что если требуют много денег и есть давление по времени, чтобы человек не успел одуматься, то, скорее всего, что-то не так.
Можно ли иммуномодуляторы при онкологии
ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань
Зинченко Сергей Викторович — доктор медицинских наук, ассистент кафедры хирургии
420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11, тел. (843) 519-27-40, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Реферат. Представлены результаты анализа литературных данных применения иммуномодуляторов в комплексном лечении онкологических больных. Демонстрируется эффективность этого вида иммунотропных препаратов в реабилитации и лечении иммунных нарушений до, после и во время проведения специальных методов лечения онкологических больных (хирургическое, лучевая и химиотерапия).
Ключевые слова: иммунотерапия, иммуномодуляторы, химиолучевая терапия, онкология.
Применение основных методов специального лечения онкологических больных: хирургического, лучевого и химиотерапевтического не вызывает никаких сомнений у специалистов. Выделение иммунотерапии в отдельный вид комплексной терапии рака на сегодняшний день остается дискутабельным. Однако эффективность этого системного метода воздействия на опухоль (особенно ряда локализаций: рак почки, меланома) абсолютно доказана и широко применяется во всем мире. Применение иммуномодуляторов при лечении онкологических больных в комплексе с рутинными методами воздействия остается мало изученным вопросом.
С целью повышения эффективности противоопухолевой терапии разрабатываются и применяются все более агрессивные схемы лучевого и химиотерапевтического лечения, что приводит к развитию выраженных функциональных и количественных нарушений в иммунной системе, которые реализуются аутоиммунными, аллергическими и инфекционными осложнениями. Развившиеся осложнения, в свою очередь, препятствуют проведению основного лечения в оптимальном режиме, снижая его эффективность и ухудшая качество жизни пациентов 3. Поэтому на современном этапе особенное внимание уделяется применению иммунокорригирующей терапии в процессе комплексного лечения пациентов [3, 4]. В то же время стандарты иммунокоррекции далеки от совершенства. Остаются открытыми вопросы: какие иммунотропные препараты наиболее целесообразно применять в сочетании с комплексным лечением онкологических заболеваний, и каковы критерии назначения этих препаратов [3].
На сегодняшний день иммунотропные препараты принято делить на три большие группы: иммуномодуляторы (иммунокорректоры), иммуностимуляторы, иммунодепрессанты. В комплексной терапии онкологических больных чаще всего применяют иммуномодуляторы — лекарственные средства, которые в терапевтических дозах действуют преимущественно на измененные показатели, нормализуя основные функции иммунной системы [5, 3].
В нашем обзоре мы хотим акцентировать внимание на основных свойствах и различиях современных иммунотропных препаратов, а также обобщить опыт применения этих лекарств у онкологических больных.
В соответствии с рядом существующих классификаций [1, 5, 6] выделяют следующие группы иммуномодуляторов:
• препараты микробного происхождения (рибомунил, имудон, нуклеинат натрия и др.);
• пептидные препараты (тактивин, тималин, миелопид и др);
• синтетические препараты (ликопид, имунофан, полиоксидоний, левамизол, галавит, циклоферон и др.);
• препараты на их основе цитокинов (интерфероны (ИФ), интерлейкины (ИЛ), колониестимулирующие факторы (КСФ);
• препараты на основе природных факторов (биобран, деринат, эрбисол, экстракты растений).
Основной особенностью препаратов микробного происхождения является активация, прежде всего факторов естественной резистентности — системы мононуклеарных фагоцитов, нейтрофильных гранулоцитов и натуральных киллеров (НК). Наиболее важным является усиление цитотоксической функции макрофагов (МФ), что проявляется их способностью разрушать in vitro сингенные и аллогенные опухолевые клетки. Активированные моноциты и МФ синтезируют ряд цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, фактор некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующие факторы (КСФ) и др., что приводит к повышению противоопухолевой резистентности организма [5].
К настоящему времени накоплен достаточно богатый опыт клинического применения пептидных препаратов тимического происхождения (тималин, тактивин, тимоптин), которые широко используются в комплексной терапии онкологических больных [7]. Основной клеткой мишенью для препаратов тимического происхождения являются Т-лимфоциты. Тимические препараты влияют на пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, обладают свойством индуцировать выработку в организме веществ с тимозиноподобной активностью, ИФ и ФНО. Препараты тимуса применяются на всех этапах противоопухолевого лечения: на фоне лучевой терапии при раке грудной железы, раке тела матки, раке легкого, на фоне полихимиотерапии (ПХТ) при раке грудной железы и лимфогранулематозе, в послеоперационном периоде, после лучевой терапии и в промежутках между курсами ПХТ при карциномах различной локализации [8, 9]. При этом всеми исследователями отмечается повышение устойчивости лейко- и лимфопоэза, сохранение или восстановление уровня ответа лимфоцитов на митогенные стимулы и снижение частоты осложнений при проведении лучевой и ПХТ [3].
Синтетические или химически чистые иммуномодуляторы условно можно разделить на 3 подгруппы:
• ранее синтезированные лекарственные средства различных групп, дополнительно обладающие иммунотропными свойствами (левамизол, диуцифон);
• аналоги препаратов микробного или животного происхождения (тимоген, ликопид, имунофан);
• полученные в результате направленного химического синтеза и не имеющие природных аналогов (полиоксидоний, галавит).
Препараты первой подгруппы левамизол и диуцифон обладают корргирующим воздействием на Т-систему иммунитета. Левамизол также является индуктором ИЛ-2 и обладает способностью стимулировать систему NK-клеток. При этом отмечается усиление противоопухолевого эффекта при использовании комбинации 5-фторурацила и левамизола у больных колоректальным раком [10].
Относящийся ко второй подгруппе ликопид является синтетическим аналогом мурамилтрипептида, минимального компонента клеточной стенки всех бактерий. Этот препарат в низких дозах усиливает поглощение и разрушение микробов и опухолевых клеток фагоцитами in vitro, стимулирует синтез ИЛ-1 и ФНО. В свою очередь, ИЛ-1 и ФНО активируют В- и Т-лимфоциты, следствием чего является усиление антителообразования и реакций клеточного иммунитета [11, 3].
В последние годы в онкологической практике достаточно эффективно используется пептидный препарат четвертого поколения — имунофан [13]. В отличие от гормонов тимуса, имунофан оказывает иммунорегулирующее действие на клетки иммунной системы вне зависимости от продукции простагландинов (PG). Простагландин-независимый характер действия препарата создает определенное преимущество по сравнению с применением тимических гормонов и позволяет избежать обострения периканкрозного воспаления, уменьшить супрессию противоопухолевого иммунитета, которая достигается усиленной продукцией PGE2 малигнизированными клетками. Данное обстоятельство имеет исключительное значение при иммунокоррекции у онкологических пациентов. Действие имунофана начинается через 2-3 часа после введения (быстрая фаза) и продолжается до 4 месяцев (промежуточная и медленная фаза). Во время быстрой фазы, продолжительность которой составляет 2-3 суток, прежде всего проявляется детоксикационный эффект препарата — усиливается антиоксидантная зашита организма путем стимуляции продукции церулоплазмина и лактоферина, повышения активности каталаз. Имунофан нормализует перекисное окисление липидов, угнетает распад фосфолипидов клеточной мембраны и синтез арахидоновой кислоты с дальнейшим снижением уровня холестерина крови и продукции медиаторов воспаления. При токсическом и инфекционном поражении печени имунофан предупреждает цитолиз, тем самым снижая активность трансаминаз и уровень билирубина в сыворотке крови. За время промежуточной (средней) фазы, которая начинается через 2-3 суток и длится 7-10 суток, происходит усиление реакции фагоцитоза. Медленная фаза действия препарата начинается с 7-10 суток после введения и длится до 4 месяцев, и заключается в нормализации основных показателей клеточного и гуморального иммунитета: восстановления иммунорегуляторного индекса, увеличения выработки специфических антител и т.д. Таким образом, имунофан обладает широким спектром регуляторного действия, а его клиническая эффективность основывается на способности частично или полностью восстанавливать показатели Т-клеточного, фагоцитарного иммунитета, нормализовать продукцию провоспалительных медиаторов, обеспечивать коррекцию окислительно-антиокислительной системы и липидного обмена [14].
Влияние имунофана на снижение гепато- и миелотоксичности подтверждено результатами применения иммуномодулятора на фоне ПХТ у 375 больных с различными злокачественными опухолями (РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН). У пациентов, получавших имунофан, нарушения функции печени встречались в 1,5-2 раза реже, частота возникновения лейкопений снижалась в среднем на 22%, восстанавливалось или улучшалось процентное содержание CD4/CD8, при этом нормализация иммунорегуляторного индекса отмечалась у 50% пациентов.
Имунофан включался в качестве основного терапевтического агента в схему иммунокорригирующего лечения у больных с местнораспространенным опухолевым процессом до и после химиолучевой терапии (Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена). В результате лечения 54 больных раком шейки матки III стадии и 41 больного раком пищевода III-IV стадии выявлено, что терапевтическое действие имунофана реализуется в существенной положительной динамике показателей гомеостаза, особенно его иммунного звена [3].
Препаратом нового поколения синтетических иммуномодуляторов, полученного в результате направленного химического синтеза, является полиоксидоний [16]. Это физиологически активное высокомолекулярное соединение, обладающее выраженной иммунотропной активностью. Иммуномодулирующее действие полиоксидония связано с его преимущественным воздействием на нейтрофилы, моноциты/макрофаги, естественные киллеры и опосредованно — на В- и Т-лимфоциты. Следствием этого является активация поглотительной и бактерицидной способностей фагоцитов; усиление функции NK; стимуляция синтеза моноцитами и лимфоцитами ряда цитокинов, повышающих продукцию В-лимфоцитами антител и функциональную активность Т-клеток. Помимо иммуномодулирующего влияния полиоксидоний оказывает выраженное детоксицирующее, антиоксидантное и мембраностабилизирующее действия [17].
В настоящее время накоплен большой клинический опыт по использованию полиоксидония при различной соматической патологии. Препарат дает хороший клинический эффект при заболеваниях существенно различающихся по этиопатогенезу: туберкулез и диабет, псориаз и ожоговая болезнь и др. Такая широта терапевтического диапазона полиоксидония обусловлена его многогранным действием на организм [21, 3].
В последние годы полиоксидоний получил широкое применение и в онкологической практике. Совокупность иммуномодулирующих, детоксикационных, мембраностабилизирующих и антиоксидантных свойств делают полиоксидоний мощным и эффективным средством для применения в комплексном лечении онкологических больных. Препарат можно применять как на фоне, так и после окончания комплексной терапии с целью иммунореабилитации, снижения токсического действия химиопрепаратов, улучшения качества жизни пациентов.
К перспективным для онкологии иммуномодуляторам относится также синтетическое лекарственное средство галавит, представляющее собой производное аминофталгидрозида. При доклиническом исследовании галавита была отмечена его способность усиливать противоопухолевый иммунитет путем повышения и/или восстановления эффекторного механизма, опосредованного через презентативную функцию МФ, регуляцию синтеза ИЛ-1, ФНО, ИЛ-2, активацию NK. Также препарат проявляет выраженную иммуномодулирующую активность вследствие способности обратимо (на 6-8 ч.) ингибировать синтез гиперактивированными МФ провоспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-1 или стимулировать их при исходной недостаточности. При этом галавит способен восстанавливать угнетенную фагоцитарную функцию МФ и нейтрофилов и, следовательно, противоинфекционную защиту. Одновременно восстанавливается антиген-представляющая функция МФ, активизируются процессы репарации поврежденных тканей, купируются клинические симптомы интоксикации, восстанавливается адекватное функционирование иммунной системы [22].
В медицинском Радиологическом научном центре РАМН (г. Обнинск) проведено исследование воздействия галавита в сочетании с циклофосфаном на рост и метастазирование карциномы Льюиса у мышей. Применение галавита в дозе 50 мкг/мышь способствовало статистически достоверному усилению антиметастатического эффекта циклофосфана — количество легочных метастазов снижалось в 4 раза по сравнению с уровнем метастазирования при использовании только циклофосфана [23].
Проведена оценка иммуномодулирующих свойств препарата галавит в клинических условиях. Галавит применялся у больных немелкоклеточным раком легкого III стадии в пред- и послеоперационном периодах. Контрольная группа получала плацебо. При анализе иммунного статуса пациентов до начала лечения отмечалось снижение относительного содержания таких субпопуляций лимфоцитов, как CD3+, CD4+, CD8+,CD20+, а также натуральных киллеров CD16+ у всех больных. Не выявлено существенных различий в иммунограммах пациентов обеих групп в первые сутки после операции. Однако в последующем, через 51 день после операции, в иммунном статусе пациентов отмечались значительные различия. В группе больных, получавших галавит, все субпопуляции лимфоцитов нормализовались, а в контрольной группе сохранялось снижение относительного содержания субпопуляций лимфоцитов. Следует отметить, что у 68,2% пациентов контрольной группы в послеоперационном периоде наблюдалось развитие пневмонии, тогда как в группе больных, которым назначался галавит, пневмония констатирована лишь у 27,5% пациентов и купировалась в среднем на 3-5 дней раньше на фоне аналогичной антибактериальной терапии. Важным показателем явилась длительность пребывания в стационаре: больные, оперированные на фоне галавита, выписывались в среднем на 8 дней раньше, чем больные контрольной группы. В данном исследовании галавит показал себя высокоэффективным иммуномодулятором, применение которого способствовало уменьшению в 2,5 раза количества осложнений в послеоперационном периоде и сокращению сроков пребывания в стационаре [24].
Препарат галавит использовался также на фоне ПХТ по схеме CAF у 65 больных диссеминированным раком грудной железы. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовани показано, что применение галавита привело к улучшению иммунного статуса пациентов, что уменьшило частоту инфекционных осложнений и повысило качество жизни больных [25].
Представителем нового класса синтетических иммуномодуляторов — тиопоэтинов является глутоксим. Глутоксим стимулирует пролиферацию и способствует дифференцировке нормальных клеток, активирует процессы апоптоза трансформированных клеток, реализует эффекты многих цитокинов. По отношению к нормальным клеткам органов иммуно- и гемопоэза глутоксим осуществляет инициацию системы цитокинов, регулирует эндогенную продукцию интерлейкинов (ИЛ-4, 6, 8, 10, 12) и эритропоэтина. Препарат относится к группе регуляторов редокс-чувствительной экспрессии генов, включающих альфа-цепь ИЛ-2, ФНО, ИФα и γ, генов c-fos, Bax и Bcl-2. Глутоксим применяется для иммунологического сопровождения комбинированной противоопухолевой терапии с целью повышения чувствительности опухолевых клеток к лучевой и химиотерапии и уменьшения токсических эффектов цитостатиков. Применение глутоксима у больных раком легких, желудка, грудной железы, яичников, мочевого пузыря обеспечивало стабилизацию и восстановление клинических, биохимических, иммунологических показателей после проведения комбинированной терапии и улучшало качество жизни пациентов [26].
К группе химически чистых иммуномодуляторов относят также индукторы эндогенного ИФ (циклоферон, ридостин, ларифан). Следует отметить, что спектр их действия не ограничен усилением интерфероногенеза. К настоящему времени изучены следующие биологические эффекты данных препаратов: противовирусный, противоопухолевый, иммуномодулирующий и активирующее действие на стволовые клетки костного мозга. При изучении влияния циклоферона на секрецию цитокинов мононуклеарами крови человека выявлено, что циклоферон является индуктором мРНК ИФγ, ИЛ-1, 2, 6, и в то же время оказывает ингибирующее действие на продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-8 и ФНОα. Следовательно, индукторы ИФ могут индуцировать продукцию многих цитокинов, контролирующих гемопоэз и процессы иммуногенеза. Имеются данные о радиопротекторном действии индукторов ИФ. В онкологической практике индукторы ИФ применяется как с целью иммуномодуляции после курсов лучевой и химиотерапии, так и с целью подавления пролиферации на фоне основных методов лечения онкологических больных [7].
Наиболее значимое место в современной онкологии занимают цитокины — биологически активные вещества пептидной природы. Основными функциями цитокинов являются: регуляция гемопоэза, иммунного ответа и воспалительных процессов, участие в ангиогенезе, апоптозе, хемотаксисе, эмбриогенезе. В онкологии наиболее широкое применение нашли такие цитокины, как ИФ, ИЛ и КСФ [1, 28]. ИФ и ИЛ используются в качестве компонента собственно противоопухолевой терапии, что обусловлено их цитостатическими свойствами. Так, рекомбинантный ИФα (интрон-А, роферон, реальдирон, лаферон) эффективен при лечении больных раком почки, волосатоклеточным лейкозом, хроническим миелолейкозом, фолликулярной лимфомой. С 1995 года ИФα стал основным препаратом выбора в адъювантной терапии больных меланобластомой, потеснив химиопрепараты за счет большей эффективности — 37% пятилетней выживаемости против 27% [3].
Обнадеживающими являются результаты использования ИЛ, в частности ИЛ-2 (ронколейкин). К настоящему времени свыше 20 000 больных во всем мире получили лечение ИЛ-2 по различным схемам: самостоятельно в различных дозах, совместно с ИФ и цитостатиками. Наилучшие результаты получены при метастатическом раке почки и меланоме [1, 3].
К настоящему времени накоплен большой экспериментальный материал, указывающий на повышение эффективности противоопухолевой терапии при комбинировании цитокинов и лучевой терапии. Повышение противоопухолевого эффекта при комбинировании цитокино- и радиотерапии показано на моделях опухоли простаты у крыс, при почечной карциноме и метастатической меланоме у мышей [3]. Особый интерес представляют результаты клинических исследований, в которых лечение цитокинами сочеталось с химио- и лучевой терапией, что приводило к удлинению безрецидивного периода у больных с назофарингеальной карциномой, распространенной почечно-клеточной карциномой, ангиосаркомой кожи [4, 6].
Цитокины, способные стимулировать рост и дифференцировку клеток — предшественников гемопоэза, получили название колониестимулирующих факторов (КСФ). КСФ не обладают противоопухолевыми свойствами, но они необходимы для прогрессии от полипотентной стволовой клетки до зрелых дифференцированных клеток крови, и обладают способностью влиять на функцию последних. Благодаря этим свойствам КСФ приобрели огромное значение в современной клинической химиотерапии опухолей. К КСФ относятся: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), стимулирующий продукцию нейтрофилов; гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ), стимулирующий продукцию гранулоцитов и МФ; макрофагальный КСФ (М-КСФ), стимулирующий продукцию моноцитов; ИЛ-3 и ИЛ-11, обладающие способностью влиять на клетки — предшественники белой, красной крови и мегакариоцитов; эритропоэтин (ЭПО), влияющий на клетки — предшественники эритроцитов и мегакариоцитов; тромбопоэтин, стимулирующий развитие мегакариоцитов; фактор роста стволовых клеток (ФРСК), способный стимулировать рост стволовых кроветворных клеток и ФЛТ-3 — лиганд, стимулирующий рост ранних предшественников в костном мозге и периферической крови [1, 26].
Сегодня в клинической практике широко используются Г-КСФ (нейпоген, граноцит и пегфилграстим), ГМ-КСФ (лейкомакс), ЭПО (рекормон, эпрекс). Применение КСФ способствует проведению полноценных режимов лечения цитостатиками: у больных значительно укорачивается период нейтропении, менее выражена тромбоцитопения и уменьшается количество инфекционных осложнений. Кроме того, возможно проведение более интенсивной ПХТ, т.к. применение КСФ позволяет уменьшить срок между курсами лечения [1].
К иммуномодуляторам природного происхождения относятся такие препараты, как деринат, эрбисол, экстракты растений, биобран (BioBran). Деринат (натрия дезоксирибонуклеат), получаемый из молок осетровых рыб, помимо иммуномодулирующего, обладает противовоспалительными, регенерирующими и гемопоэтическими свойствами. Деринат активирует процессы клеточного и гуморального иммунитета, повышает устойчивость к инфекциям, стимулирует гемопоэз, нормализует число лейкоцитов. Препарат эффективен при миелодепрессии, возникающей после проведения лучевой и ПХТ. Деринат также способствует регенерации слизистых оболочек полости рта, кишечника, влагалища и заживлению лучевых язв и некрозов кожи [26].
Близок к деринату иммуномодулятор и репарант эрбисол. Препарат представляет собой комплекс природных низкомолекулярных органических соединений негормонального происхождения, полученных из ткани куриных эмбрионов, содержит гликопептиды, пептиды, нуклеотиды, аминокислоты. В качестве иммуномодулятора, эрбисол нормализует показатели иммунного статуса: активирует Th1-хелперы и T-киллеры и ингибирует активность Th2-хелперов и В-лимфоцитов, что способствует восстановлению специфического клеточного иммунитета. Препарат активирует также МФ и NK, индуцирует синтез эндогенных ИФ и ФНО. Это приводит к ингибированию как роста, так и метастазирования злокачественных опухолей [3].
Эрбисол применялся в комплексной терапии 147 больных с диагнозами: рак грудной железы, рак легких, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак прямой и ободочной кишки, рак печени и при метастатическом поражении печени. У больных, которым на фоне химиолучевого лечения вводился эрбисол, существенно улучшалась субъективная переносимости терапии. При исследовании иммунного статуса после комбинированной терапии у пациентов, которым не вводился эрбисол отмечено снижение количества общих Т-лимфоцитов, Т-хелперов, NK, повышение уровня ЦИК. В то же время у больных, которым на фоне комплексной терапии применялся эрбисол, большинство показателей иммунограммы приближалось к значениям практически здоровых людей [3].
Экстракты растений (родиолы розовой, элеутерококка, корня женьшеня, подорожника), обладающие иммуномодулирующим действием, являются также и адаптогенами, повышающими общую устойчивость организма при физических, химических и эмоциональных нагрузках. Применение экстрактов растений в сочетании с цитостатиками позволяет уменьшить степень миелотоксичности, способствует восстановлению кишечного эпителия. Существует ряд растительных препаратов, которые обладают свойством стимулировать рост и функционирование нормальных клеток и одновременно тормозить развитие клеток опухоли. К таким препаратам относятся, прежде всего, экстракты родиолы розовой, чистотела, омелы и пиона [26].
Новым перспективным препаратом, обладающим мощными иммуномодулирующими свойствами, является биобран. Биобран производится из растворимого в воде пищевого волокна гемицеллюлозы В, добываемого из экстракта рисовых отрубей. Гемицеллюлоза В рисовых отрубей содержит арабиноксилан — основной инградиент препарата, состоящий из сахаров ксилозы и арабинозы. Биобран получается при обработке гемицеллюлозы В энзимами мицелия гриба шиитаке. Особенностью этого иммуномодулятора является то, что его структура исходит из структуры пищевого волокна, и в то же время полисахариды обладают низкой молекулярной массой, что необходимо для его всасывания в кишечнике.
Арабиноксилан прежде всего стимулирует активность NK-клетки (за несколько недель способен активировать NK-клетки на 300%), а также способствует увеличению их числа. Кроме того, препарат активирует Т- и В-клетки на 200 и 150% соответственно. Одна NK-клетка может инактивировать более 27 атипичных клеток за период своей жизни [27].
Основным показанием для применения биобрана является натуропатическое лечение больных с метастазирующими опухолями, прошедших специальное лечение. Учитывая, что при приеме биобрана происходит активация NK-клеток, способных уничтожить клетки рака в соотношении 1:1, важно предварительно уменьшить опухолевую нагрузку при помощи хирургии, химиотерапии и/или лучевой терапии. Противопухолевая активность препарата в составе комплексной терапии многократно доказана в исследованиях зарубежных авторов [27, 28]. Основной особенностью этого уникального препарата является тот факт, что его применение возможно в любые фазы специального лечения, что не требует проведения сложных и дорогостоящих исследований нарушения иммунитета. Биобран сопоставимо с другими известными иммуномодуляторами снижает негативные влияния химиолучевой терапии, при этом обладает собственной достаточно значительной противоопухолевой активностью. В исследованиях с длительным применением препарата было показано увеличение безрецидивного периода, сопоставимого с применением цитокинов 28.
Резюмируя изложенное выше, можно сказать, что иммунокоррекция в лечении больных раком является неотъемлемой и значимой частью комплексной терапии и реабилитации онкологических пациентов, требующей знаний и умений от врачей-онкологов.
Наиболее обоснованным является использование иммунотропных препаратов после удаления первичной опухоли даже при наличии метастазов, поскольку повышение противоопухолевой резистентности достигается при отсутствии в организме больного опухолевых клеток или наличии их в минимальном количестве [3, 29]. Иммунологические исследования показали, что в связи с особой сложностью функционирования иммунной системы при опухолевом росте большое значение имеет оценка исходного состояния иммунного статуса и его постоянный мониторинг в процессе лечения, а также необходимость максимально полного учета иммунологических параметров. Поскольку большинство иммуномодуляторов обладают хорошо изученными механизмами действия с преимущественным влиянием на то или иное звено иммунной системы необходима оценка параметров иммунной системы в каждом конкретном случае с последующим назначением соответствующего препарата или их комбинаций [3].
В то же время возможности и цели проведения иммунотерапии у онкологических больных следует рассматривать с учетом этапа их лечения. В раннем послеоперационном периоде наиболее целесообразно применять средства, воздействующие на клетки системы мононуклеарных фагоцитов, для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений. К таким препаратам относятся: полиоксидоний, галавит, имунофан, биобран. Обосновано также применение тимических препаратов (тактивин, тималин), влияющих на пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, усиления продукции ИЛ-2 и его рецепции чувствительными клетками.
Во время лучевой и ПХТ предпочтение следует отдавать препаратам, способным предупреждать развитие лейкопении и обладающим антитоксическим действием — биобрану, полиоксидонию, эрбисолу. Для коррекции осложнений, вызванных проведением лучевой терапии, предпочтительно назначать препараты, обладающие антиоксидантным и репаративным действиями: имунофан, полиоксидоний, деринат. После ПХТ назначают препараты, восстанавливающие эритро- и лейкопоэз — КСФ, деринат, биобран. Универсальными препаратами сопровождения могут служить иммуномодуляторы с дополнительными свойствами (дезинтоксикационным, антиоксидантным) в отношении которых доказана возможность улучшения качества жизни онкологических больных. Такими препаратами являются биобран, полиоксидоний, имунофан, глутоксим.
Таким образом, применение адекватной иммунокорригирующей терапии способствует предотвращению послеоперационных осложнений, устранению побочных эффектов химиолучевой терапии, в результате чего возможно выполнение полной программы лечения и реабилитации онкологических больных. Выбор адекватных методов иммунокоррекции должен быть обоснован результатами иммунологического мониторинга в процессе лучевой и химиотерапии. Только при квалифицированном назначении, строгим показаниям иммунотерапия может способствовать существенному улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения, улучшению качества жизни онкологических пациентов.
1. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. — М., 2012. — 697 с.
2. Прохач Н.Э. Современный опыт и перспективы применения иммуномодуляторов в комплексной терапии онкологических больных / Н.Э. Прохач, П.П. Сорочан, И.А. Громакова // Международный медицинский журнал. — 2006. — № 4. — С. 86—93.
3. Гриневич Ю.А. Иммунотерапия в противоопухолевом и противорецидивном лечении онкологических больных / Ю.А. Гриневич // Doctor. — 2003. — № 4. — С. 32—34.
4. Diwanay S., Gautam M., Patwardhan B. Cytoprotection and immynomodulation in cancer therapy / S. Diwanay, M. Gautam, B. Patwardhan // Curr. Med. Chem. Anticancer. — 2004. — Vol. 4, № 6. — P. 479—490.
5. Хаитов Р.М. Основные принципы иммуномодулирующей терапии / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Аллергия, астма и клиническая иммунология. — 2000. — № 1. — С. 9—16.
6. Nelson R.P. Immynomodulation and immynotherapy: drugs, cytokines, cytokine receptors and antibodies / R.P. Nelson, M. Ballow // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — Vol. 111, Suppl. — P. 720—743.
7. Касьяненко И.В. Применение иммуномодуляторов при химиолучевом лечении больных раком легкого / И.В. Касьяненко, В.М. Пивнюк, А.К. Зиневич // Онкология. — 1999. — № 3. — С. 187—190.
8. Интерферон и тактивин в программе лечения неходжкинских лимфом у детей в периоде ремиссии / Л.А. Махонова, А.В. Киселев, Г.А. Гордина и др. // Вопр. онкологии. — 1995. — Т. 41, № 2. — С. 80—81.
9. Holcombe R.F. Immunomodulation with low dose levamisole in patient with colonic polips / R.F. Holcombe, C.E. McLaren, T. Milovanovic // Cancer Detect. Prev. — 2006. — Vol. 30, № 1. — P. 94—98.
10. Манько В.М. Иммуномодуляция: история, тенденция развития, современное состояние и перспективы / В.М. Манько, Р.В. Петров, Р.М. Хаитов // Иммунология. — 2002. — № 3. — С. 132—138.
11. Лебедев В.В. Имунофан — синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения / В.В. Лебедев // Иммунология. — 1999. — № 1. — С. 25—30.
12. Имунофан — регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней / В.В. Лебедев, Т.М. Шелепова, О.Г. Степанова и др. // Иммунология. — М., 1998. — 199 с.
13. Применение отечественного препарата имунофана для коррекции гомеостаза у больных местнораспространенным опухолевым процессом / Р.И. Якубовская, А.В. Бойко, Е.Р. Немцова и др. // Росс. онкол. журн. — 1998. — № 6. — С. 36—42.
15. Хаитов Р.М. Современные представления о механизме действия полиоксидония / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. — 2005. — Т. 26, № 4. — С. 197.
16. Филатова Г.А. Влияние иммуномодулятора полиоксидония на динамику показателей иммунного статуса у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом на фоне сахарного диабета 1-го и 2-го типов / Г.А. Филатова, А.М. Попкова, Т.И. Гришина // Иммунология. — 2005. — Т. 26, № 4. — С. 205—208.
17. Коробкова Л.И. Роль иммуномодулятора галавит в онкологической и хирургической практике / Л.И. Коробкова, Л.З. Вельшер, А.Б. Германов // Росс. биотерапевт. журн. — 2004. — Т. 3, № 3. — С. 75—78.
18. Краткий отчет о результатах проведенных исследований эффективности препарата глутоксим в качестве средства сопровождения противоопухолевой, противовирусной и антибактериальной терапии: Метод. рекомендации ЗАО «ВАМ — исследовательские лаборатории». — СПб, 1999. — 64 с.
19. Кадагидзе З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе // Практ. онкология. — 2003. — Т. 4, № 3. — С. 131—139.
20. Philip P.A. Interleukin-2 (IL-2) in the treatment of malignant melanoma / P.A. Philip // Exper. OpinInvesting Drugs. — 1998. — Vol. 7, № 3. — P. 361—371.
20. Бережная Н.М. Интерлейкин-2 и злокачественные новообразования / Н.М. Бережная, Б.А. Городецкий. — Киев: Наукова думка, 1992. — 171 с.
21. Neutron or photon irradiation for prostate tumors: enhancement of cytokine therapy in a metastatic tumor model / Hillman G.G., Maughan R.L., Grignon D.J. et al. // Clin. Cancer Res. — 2001. — Vol. 7, № 1. — P. 136—144.
22. Treatment of stage III-IV nasopharyngeal carcinomas by external beam irradiation and local low doses of IL-2 / J.J. Jacobs, G.J. Hordijk, I.M. Jurgenliemk-Schulz et al. // Cancer Immunol. Immunother. — 2005. — Vol. 54, № 8. — Р. 792—798.
23. Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России / Под ред. Г.Л. Вышковского. — М., 2002. — Вып. 9. — 1504 с.
24. Яременко К.В. Злокачественные опухоли. Лечение и лекарственная профилактика / К.В. Яременко, В.Г. Пашинский. — СПб, 2002. — 200 с.
25. Suppressive Effect of Modified Arabinoxylan from Rice Bran (MGN-3) on D-Galactosamin-Induced IL-18 Expression and Hepatitis in Rats / S. Zheng, H. Sanada, H. Dohi, S. Hirai, Y. Egashira // JSBA. — 2012. — Vol. 76, № 5. — P. 942—946.
26. Ghoneum M. Synergeistic apoptotic effect of Arabinoxylan rice bran (MGN-3/BioBran) Curcumin (Turmeric) on human multiple myeloma cell line U266 in vitro / M. Ghoneum, S. Gollapudi // Neoplasma. — 2011. — Vol. 58, № 2.
27. Ghoneum M. Activation of Human Monocyte-Deribed Cells In Vitro by the Biological Response Modifier Arabinoxylan Rice Bran (MGN-3/BioBran) Curcumin (Turmeric) on human multiple myeloma cell line U266 in vitro / M. Ghoneum, S. Agraval // J. of Imm. And. Pharma. — 2011. — Vol. 24, № 4. — P. 941—948.