левоноргестрел что это такое
ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ (LEVONORGESTREL) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Гестаген, контрацептивное средство, фармакологически активный изомер норгестрела. Оказывает влияние на гонадотропную функцию гипофиза, что приводит к незначительному снижению пика ФСГ и ЛГ. Вызывает изменения в эндометрии, которые приводят к нарушению процесса имплантации яйцеклетки. Способствует увеличению вязкости цервикальной слизи, что препятствует продвижению сперматозоидов.
Левоноргестрел в 2 раза сильнее, чем норгестрел.
Фармакокинетика
Показания активного вещества ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ
Гормональная контрацепция (в т.ч. экстренная).
Заместительная гормонотерапия (в составе комбинированной терапии).
Режим дозирования
Индивидуальный, в зависимости от применяемой лекарственной формы.
Принимают внутрь в форме моно- или комбинированных препаратов, применяют в составе внутриматочного контрацептива.
Побочное действие
Со стороны половой системы: ациклические кровянистые выделения/кровотечения, боль внизу живота, задержка менструации, изменения процесса менструации, дисменорея, хлоазма, напряженность, увеличение, появление секрета из молочных желез, вагинальный кандидоз, изменение цервикальной секреции.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.
Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, отек лица.
Общие реакции: чувство усталости, подавленное настроение.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан к применению при беременности (в т.ч. предполагаемой).
Левоноргестрел проникает в грудное молоко. Не рекомендуется применение в период грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при печеночной недостаточности тяжелой степени, острых заболеваниях печени, опухолях печени. С осторожностью применяют при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, желтуха (в т.ч. в анамнезе).
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 16 лет.
Применение левоноргестрела в форме внутриматочного контрацептива показано только после наступления менархе (установления менструального цикла).
Особые указания
С осторожностью следует применять левоноргестрел у пациенток с заболеваниями печени и желчевыводящих путей, желтухой (в т.ч. в анамнезе), болезнью Крона, с наличием наследственной или приобретенной предрасположенности к тромбозам, с врожденными пороками сердца или заболеваниями клапанов сердца (в виду риска развития септического эндокардита), сахарным диабетом.
При применении внутриматочного контрацептива следует проконсультироваться с врачом при наличии или первом возникновении любого из перечисленных состояний: мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на преходящую ишемию головного мозга; необычно сильная головная боль; желтуха; выраженная артериальная гипертензия; тяжелые нарушения кровообращения, в т.ч. инсульт и инфаркт миокарда.
У пациенток, имеющих избыточную массу тела, контрацептивное действие левоноргестрела менее эффективно.
Если на фоне действия левоноргестрела ожидаемая менструация не наступила в течение 6 нед. от начала предыдущей менструации или менструальноподобной реакции, необходимо исключить наличие беременности.
При длительных и упорных межменструальных кровянистых выделениях необходимо дополнительное обследование для верификации диагноза.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с рифампицином, фенитоином, примидоном, барбитуратами уменьшается контрацептивный эффект левоноргестрела вследствие повышения метаболизма стероидов, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени.
При одновременном применении с ампициллином, сульфаметоксипиридазином, хлорамфениколом, нитрофурантоином, феноксиметипенициллином и неомицином возможно усиление межменструального кровотечения. Это обусловлено угнетением энтерогепатической рециркуляции половых стероидов, что связано с изменением кишечной флоры.
Следующие препараты могут снизить эффективность левоноргестрела: ампренавир, лансопразол, невирапин, окскарбазепин. такролимус, топирамат, третиноин, барбитураты (включая примидон), фенитоин и карбамазепин; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericumperforatum); а также рифампицин, ритонавир, ампициллин, тетрациклин, рифабутин, гризеофульвин.
Левоноргестрел снижает эффективность антикоагулянтов для приема внутрь, антигипертензивных, противосудорожных и гипогликемических средств. Повышает плазменные концентрации ГКС. Женщинам, принимающим эти препараты, следует обратиться к врачу за консультацией.
Левоноргестрел может нарушать процессы окислительного метаболизма диазепама и хлордиазепоксида, что приводит к кумуляции в плазме последних.
Препараты, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина вследствие подавления его метаболизма.
Левоноргестрел может снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона, в связи с чем их одновременное применение не рекомендуется.
Левоноргестрел
Как левоноргестрел влияет на организм женщины
Попав в кровь даже в микродозе, этот синтетический гормон действует следующим образом [2] :
Левоноргестрел как контрацептив
Благодаря этим свойствам левоноргестрел широко используется в производстве разнообразных противозачаточных средств как отдельно, так и в сочетании с синтетическими аналогами эстрогенов.
Кроме того, в сочетании с синтетическими аналогами эстрогенов левоноргестрел входит в состав разнообразных комбинированных оральных контрацептивов, вагинальных колец, внутриматочных спиралей, имплантов.
Кому подходят противозачаточные средства на основе левоноргестрела?
Следует помнить, что гормональные противозачаточные средства можно принимать только по назначению врача. В случае приема комбинированных гормональных препаратов или использования средств контрацепции на их основе необходимо соблюдать все меры предосторожности, предписанные для подобных медикаментов. В том числе, их нельзя применять во время беременности и кормлении грудью, при наличии эстроген-зависимых заболеваний и склонности к тромбозам, также они нежелательны для курящих женщин в возрасте старше 35 лет.
Противопоказаниями к применению моногормональных препаратов, таких как мини-пили или таблетки для экстренной контрацепции, являются: повышенная чувствительность к любому компоненту препарата; возраст до 16 лет; тяжелая печеночная недостаточность; беременность; редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-лактозная мальабсорбция. С осторожностью эти препараты следует использовать при заболеваниях печени или желчевыводящих путей, желтухе (в том числе в анамнезе), болезни Крона, лактации. Среди побочных эффектов препаратов, содержащих левоноргестрел, редко отмечаются тошнота, головокружение, боль в животе или головная боль, усталость.
[1] Kahlenborn C, Peck R, Severs WB. Mechanism of action of levonorgestrel emergency contraception. The Linacre Quarterly. 2015;82(1):18-33.
[2] Cleland K, Raymond EG, Westley E, Trussell J. Emergency contraception review: evidence-based recommendations for clinicians. Clinical obstetrics and gynecology. 2014;57(4):741-750.
Левоноргестрел
Химическое название
(–)-13-этил-17-этинил-17-гидрокси- 1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16, 17- тетрадекагидроциклопента[a] фенантрен-3-он
Химические свойства
Левоноргестрел, что это за вещество?
Левоноргестрел – это синтетический прогестаген, активно применяемый в качестве активного компонента гормональных контрацептивов. Молекулярная масса гормона = 312,4 грамма на моль. Лекарственное средство входит в состав оральных контрацептивов отдельно или в комбинации с другими синтетическими гормонами.
Фармакологическое действие
Контрацептивное, гестагенное.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Данное вещество вызывает структурные изменения в эндометрии и тормозит овуляцию, в результате чего оплодотворенная яйцеклетка не может нормально имплантироваться. Также гормон оказывает влияние на вязкость церквиальной слизи и замедляет продвижение сперматозоидов.
Если лекарство входит в состав внутриматочной терапевтической системы, то оно оказывает прямое локальное воздействие на рост эндометрия, маточные трубы и слизь в цервикальном канале.
У препаратов на основе Левоноргестрела высокая 100% биодоступность. После проникновения внутрь лекарство полностью и достаточно быстро всасывается через стенки ЖКТ и проникает в системный кровоток.
Однократный прием 0,75 мг средства обеспечивает достижение максимальной концентрации вещества в крови через 1-2,3 часа. У синтетического гормона высокая степень связывания с белками плазмы крови – примерно 55% (альбумин и глобулин).
Метаболизм препарата протекает в тканях печени, в результате образуют фармакологически неактивные метаболиты. Период полувыведения средства составляет примерно одни сутки. Выводится лекарство в виде неактивных метаболитов с мочой и незначительно – с каловыми массами.
После установки ВМС скорость высвобождения гормона в полость матки вначале составляет 20 мкг в сутки, в течение 5 лет снижается примерно до 11 мкг в сутки. Внутриматочную терапевтическую систему можно использовать женщинам, которые получают гормональную заместительную терапию в сочетании с трансдермальными или оральными эстрогенами, без гестагенного компонента.
Показания к применению
Противопоказания
Лекарственное средство противопоказано:
Также существуют дополнительные ограничения к применению при ВМС:
Побочные действия
Во время проведения клинических испытаний были выявлены следующие побочные реакции, возникающие в результате применения синтетического гормона:
Побочные эффекты Левоноргестрела при использовании ВМС:
Инструкция по применению (Способ и дозировка)
В зависимости от используемой лекарственной формы режим дозирования сильно отличается. Лекарственное средство назначают внутрь или в составе внутриматочного контрацептива.
Инструкция на Левоноргестрел при экстренной контрацепции
Внутрь. Синтетический гормон принимают в виде таблеток в течение 96 часов после незащищенного полового акта. В среднем доза колеблется от 0,75 до 1,5 мг препарата.
Вещество можно использовать однократно. Крайне не рекомендуется принимать таблетки для экстренной контрацепции чаще чем 1 раз в 4-6 месяцев.
Инструкция на Левоноргестрел при ВМС
Процедура установки ВМС происходит под контролем врача. Вещество вводится в полость матки и остается там не срок до 5 лет. Необходим периодический контроль состояния пациента.
Передозировка
Нет данных о случаях передозировки препаратом.
Взаимодействие
Левоноргестрел при сочетании с рифампицином, примидоном, фенитоином и барбитуратами обладает меньшим контрацептивным эффектом из-за ускорения процессов метаболизма стероидов.
Сочетанный прием Ампициллина, хлорамфениколя, феноксиметилпенициллина, сульфаметоксипиридазина, нитрофурантоина, неомицина и лекарства могут усилить межменструальные кровотечения. Это происходит из-за угнетения энтерогепатической циркуляции половых стероидов вследствие изменения флоры кишечника.
Вещество уменьшает эффективность антикоагулянтов для перорального приема, противосудорожных, гипогликемических и антигипертензивных средств.
Средство нарушает процессы метаболизма диазепама и хлордиазепоксида, что может привести к накоплению этих вещества в плазме крови.
Условия продажи
Особые указания
У пациенток с большим весом лекарство имеет меньшую фармакологическую активность.
При имплантации вещества под кожу пациентам с тяжелыми заболеваниями печени возникает необходимость проводить мониторинг работы печени каждые 8-12 недель.
Если в течение 6 недель на фоне проведения терапии не наступила менструация (6 недель от предыдущей), то необходимо исключить беременность.
При наличии периодических длительных и обильных кровянистых выделений между менструациями необходимо дополнительно произвести дополнительные обследования, чтобы подтвердить или скорректировать диагноз.
Детям
Лекарство нельзя назначать в возрасте до 18 лет.
При беременности и лактации
Препарат противопоказан беременным женщинам.
Вещество в больших количествах выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание рекомендуется прекратить.
Левоноргестрел (Levonorgestrel)
Гестаген, контрацептивное средство, фармакологически активный изомер норгестрела. Оказывает влияние на гонадотропную функцию гипофиза, что приводит к незначительному снижению пика ФСГ и ЛГ. Вызывает изменения в эндометрии, которые приводят к нарушению процесса имплантации яйцеклетки. Способствует увеличению вязкости цервикальной слизи, что препятствует продвижению сперматозоидов.
Левоноргестрел в 2 раза сильнее, чем норгестрел.
Гормональная контрацепция (в т.ч. экстренная).
Заместительная гормонотерапия (в составе комбинированной терапии).
Индивидуальный, в зависимости от применяемой лекарственной формы.
Принимают внутрь в форме моно- или комбинированных препаратов, применяют в составе внутриматочного контрацептива.
Со стороны половой системы: ациклические кровянистые выделения/кровотечения, боль внизу живота, задержка менструации, изменения процесса менструации, дисменорея, хлоазма, напряженность, увеличение, появление секрета из молочных желез, вагинальный кандидоз, изменение цервикальной секреции.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.
Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, отек лица.
Общие реакции: чувство усталости, подавленное настроение.
Противопоказан к применению при беременности (в т.ч. предполагаемой).
Левоноргестрел проникает в грудное молоко. Не рекомендуется применение в период грудного вскармливания.
Противопоказано применение при печеночной недостаточности тяжелой степени, острых заболеваниях печени, опухолях печени. С осторожностью применяют при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, желтуха (в т.ч. в анамнезе).
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 16 лет.
Применение левоноргестрела в форме внутриматочного контрацептива показано только после наступления менархе (установления менструального цикла).
С осторожностью следует применять левоноргестрел у пациенток с заболеваниями печени и желчевыводящих путей, желтухой (в т.ч. в анамнезе), болезнью Крона, с наличием наследственной или приобретенной предрасположенности к тромбозам, с врожденными пороками сердца или заболеваниями клапанов сердца (в виду риска развития септического эндокардита), сахарным диабетом.
При применении внутриматочного контрацептива следует проконсультироваться с врачом при наличии или первом возникновении любого из перечисленных состояний: мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на преходящую ишемию головного мозга; необычно сильная головная боль; желтуха; выраженная артериальная гипертензия; тяжелые нарушения кровообращения, в т.ч. инсульт и инфаркт миокарда.
У пациенток, имеющих избыточную массу тела, контрацептивное действие левоноргестрела менее эффективно.
Если на фоне действия левоноргестрела ожидаемая менструация не наступила в течение 6 нед. от начала предыдущей менструации или менструальноподобной реакции, необходимо исключить наличие беременности.
При длительных и упорных межменструальных кровянистых выделениях необходимо дополнительное обследование для верификации диагноза.
При одновременном применении с рифампицином, фенитоином, примидоном, барбитуратами уменьшается контрацептивный эффект левоноргестрела вследствие повышения метаболизма стероидов, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени.
При одновременном применении с ампициллином, сульфаметоксипиридазином, хлорамфениколом, нитрофурантоином, феноксиметипенициллином и неомицином возможно усиление межменструального кровотечения. Это обусловлено угнетением энтерогепатической рециркуляции половых стероидов, что связано с изменением кишечной флоры.
Следующие препараты могут снизить эффективность левоноргестрела: ампренавир, лансопразол, невирапин, окскарбазепин. такролимус, топирамат, третиноин, барбитураты (включая примидон), фенитоин и карбамазепин; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericumperforatum); а также рифампицин, ритонавир, ампициллин, тетрациклин, рифабутин, гризеофульвин.
Левоноргестрел снижает эффективность антикоагулянтов для приема внутрь, антигипертензивных, противосудорожных и гипогликемических средств. Повышает плазменные концентрации ГКС. Женщинам, принимающим эти препараты, следует обратиться к врачу за консультацией.
Левоноргестрел может нарушать процессы окислительного метаболизма диазепама и хлордиазепоксида, что приводит к кумуляции в плазме последних.
Препараты, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина вследствие подавления его метаболизма.
Левоноргестрел может снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона, в связи с чем их одновременное применение не рекомендуется.
Левоноргестрел: ренессанс безопасности и доступности. Марченко Л.А.
Вера Петровна Сметник, профессор, доктор медицинских наук:
– Я с удовольствием предоставляю слово, хочу просить уважаемую Ларису Андреевну Марченко, все вы знаете Ларису Андреевну, профессор нашего отделения гинекологической эндокринологии. Название доклада очень специфическое: «Левоноргестрел: Ренессанс доступности и безопасности».
Лариса Андреевна Марченко, профессор:
– Уважаемые коллеги! Надо сказать, что оральные контрацептивы относятся к наиболее изученным и безопасным препаратам вообще и гормональным препаратам, в частности, потому что мы назначаем их для регуляции рождаемости абсолютно здоровым женщинам в репродуктивном возрасте. И на сегодняшний день понятно, 80 миллионов женщин во все мире пользуются этими средствами. Что касается частоты использования гормональной терапии, то, к сожалению, Россия, как всегда, на третьем месте, но, к сожалению, с конца. И радует только то, что за нами Япония – такая высокоразвитая страна. Вот огромное количество препаратов, которые представлены на российском рынке, и как же разобраться нам в этих препаратах, что же назначить сегодня нашим пациентам. Мы образно показали все эстрогены и гестагены, которые входят в состав оральных контрацептивов, и видите, микрофоллин как ненатуральный, как синтетический этинилэстрадиол исполняет роль, по-видимому, барьерной акулы, его больше всего боятся, и несколько в сторонке уже появился и натуральный эстроген, который входит в состав оральных контрацептивов. И огромное количество различных гормональных гестагенов, которые представлены на сегодняшнем рынке.
И в зависимости от того, какой гестаген соединен с эстрогеном, и появляется оригинальный препарат или дженериковский препарат. Мы хорошо знаем, что гормональные препараты на сегодняшний день используют не только по основному своему показанию, предохранение от нежелательной беременности, но благодаря большому количеству лечебных эффектов прогестагенов и, прежде всего, прогестагенов, мы на сегодняшний день уже отошли от огромного количества дисфункциональных маточных кровотечений. Вера Петровна поддержит меня, мы не видим уже при синдроме поликистозных яичников такого высокого процента гиперпластических процессов эндометрия. Мы не видим перехода гиперплазии при этой патологии в рак эндометрия. Мы идеально умеем лечить пациенток с дисменореей, с предменструальным синдромом. Мы вторглись в новую область, мы лечим и ревматоидные процессы, мы лечим анемию, и это все положительные лечебные эффекты прогестагенов, которые теоретически позволили бы нам продвинуться на рынке оральных контрацептивов. И я думаю, со временем все-таки от этих пресловутых 4-7% использования этих препаратов в России мы отойдем и приблизимся, по крайней мере, к Германии, где каждая третья женщина получает оральный контрацептив.
Но что же останавливает наших пациенток? Побочные эффекты прогестагенов. И, безусловно, вы понимаете, нет препаратов, которые бы не имели каких-либо побочных эффектов. И в зависимости от того гестагена, который входит в оральный контрацептив, мы, конечно, на заре оральной контрацепции видели и acne vulgaris. А наши пациентки, которые приходят, у них заказ единый всегда бывает: надо, чтобы препарат, оральный контрацептив не дал им ощущения нагрубания молочных желез, чтобы не было прибавки в весе, чтобы не было головных болей. То есть надо было создавать новые и новые гестагены, которые были бы лишены ненужных глюкокортикоидных, андрогенных свойств. И, в общем-то, на сегодняшний день эта проблема решена, и левая половина этого прогестагенного дерева показывает идеальные с точки зрения фармакологов гестагены, которые были созданы на протяжении последних 10-15 лет, и мы воочию видели, и вы видели это. И, казалось бы, что гестагены и оральные контрацептивы стали абсолютно безопасными, и мы, в общем-то, во многом забыли те принципы, по которым мы их назначали. Мы стали назначать оральные контрацептивы женщинам полным, курящим, мы не стали подробно изучать их анамнез. И, естественно, все чаще и чаще стали появляться указания, особенно в СМИ, о неблагоприятных эффектах оральных контрацептивов. И это, в общем-то, в какой-то мере иногда и приводило к тому, что наши пациентки стали бояться оральной контрацепции. Но мы должны всегда помнить оценки риска и пользы.
Посмотрите, на 10 тысяч женщин, как часто в повседневной жизни ее ждет какое-то тромботическое осложнение. Практически 2 случая на 10 тысяч, и не видны эти нижние темные риски. Эта величина увеличивается в 2 раза у пользователей современных оральных контрацептивов, притом, что мы сейчас широко в последние годы внедряли оральные контрацептивы-гестагены, которые относились к гестагенам третьего и четвертого поколения. Они именно обладали положительными лечебными действиями, антиминералокортикоидным эффектом, лишены были глюкокортикоидных эффектов, андрогенных эффектов, а тромбозы, тем не менее, возникали, в чем же дело? И посмотрите, какой риск тромбозов во время абсолютно физиологической ситуации, к которой стремится каждая женщина, это беременность. Резко увеличивается риск тромбозов при этом физиологическом состоянии. Итак, мы с вами сегодня четко видим, что на фоне оральных контрацептивов риск тромбозов увеличивается по сравнению с женщинами, которые не используют оральные контрацептивы, в 2 раза, в то время как в период беременности этот риск увеличивается в 6 раз.
Но, опять, я не хочу пугать вас, я хочу подчеркнуть, как фатальное событие этот риск очень невелик по отношению к когорте женщин, у которых его нет, на 10 тысяч считается. Но почему же возникают все-таки эти осложнения, которые мы стараемся избежать, потому что как во время беременности, так и на фоне приема оральных контрацептивов, идет активация проантикоагулянтного звена гемостаза, это неизбежно, падает антикоагулянтный потенциал, и в большей степени надо обратить внимание и запомнить понятие, снижается резистентность к антитромбину III. И очень имеет большое значение снижение уровня PAI, снижение TAP1 и других показателей, о которых необходимо помнить. И на сегодняшний день мы говорим, что на фоне оральных контрацептивов начинает формироваться некое состояние, которое приближает женщину по состоянию ее гемостаза к носительницами гетерозиготной мутации, лейденской мутации, когда есть мутация в пятом факторе. И это обусловлено тем, что появляется резистентность к активированному протеину С. И надо об этом помнить, особенно когда мы используем оральные контрацептивы, как ни странно, третьего поколения, в состав которых входят гестагены с особыми положительными лечебными действиями, мы усиливаем этот эффект и получаем двойной нокаут.
И поэтому очень важно женщинам, которым мы стараемся назначить самые благоприятные, с нашей точки зрения, гормональные препараты, обязательно изучать их анамнез, и если появляются малейшие указания на какие-то неблагоприятные тромботические осложнения в анамнезе у этих пациенток, обязательно рекомендовать исследование на носительство наследственных тромбофилий, прежде всего. Естественно, понятно, носителям лейденской мутации вы никогда не назначите оральные контрацептивы, но имеет значение в данной ситуации полиморфизм гена PAI и полиморфизм TAP1. Это необходимо помнить нашим пациентам, потому что на примере гомозиготного носительства, лейденской мутации мы видим, что при этой ситуации риск развития тромбозов на фоне оральных контрацептивов с 6,9 раз увеличивается до 35 раз. И понятно, все как раз эти фатальные неприятности и возникают у наших пациенток, если их обследовать по принципу случай-контроль, мы выявим обязательно какие-то нарушения в системе гемостаза. И не далее буквально чем несколько дней тому назад у нас был консилиум, мы с Верой Петровной участвовали в нем, когда пришла к нам пациентка от нейрохирургов, у которой по абсолютным показаниям… У нее было четыре апоплексии яичников, и два раза закончилась эта ситуация оперативным вмешательством на яичнике. И в этой ситуации ей назначили оральные контрацептивы, на этом фоне развились головные боли, шаткость походки.
К сожалению, врачи не обратили на это внимание, она попала к нейрохирургам, ей сделали МРТ и нашли тромбоз поперечного венозного синуса. И когда постфактум мы уже посмотрели ее, у нее был полиморфизм гена PAI. Естественно, тут же был отменен препарат, но возник вопрос, а что же делать. Будут опять апоплексии, как мы сможем бороться с этими апоплексиями, которые у нее в анамнезе в ее 26-летнем возрасте уже четвертый раз были. Это сложный вопрос, который должны решать доктора. И, по-видимому, надо, конечно, отказываться в некоторых ситуациях от приема оральных контрацептивов, но это должна быть только весомая ситуация. Мы знаем сегодня, что оральные контрацептивы третьего поколения, гестагены в которых входят, по сравнению со вторым, к сожалению, в 1,7 раз повышают риск тромбозов. И хорошо изученный левоноргестрел, который входил в гестагены на заре нашей профессиональной юности, на сегодняшний день все лучше и лучше зарекомендовал себя в клинике. И мы склоняемся к этим препаратам с безопасным левоноргестрелом в составе оральных контрацептивов, потому что, создавая новые гестагены и новые оральные контрацептивы, мы стремились создать дополнительную эстрогенность оральных контрацептивов, чтобы получить положительное действие за счет повышения уровня половые стероиды связывающего глобулина. Но, к сожалению, эта дополнительная эстрогенность и привела к этим неблагоприятным эффектам. В то время как левоноргестрел как представитель гестагена второго поколения обладает мощным антиэстрогенныым эффектом, нет дополнительной эстрогенности, поэтому на нем реже бывают тромботические осложнения.
На слайде показано, что на дезогестреле в сравнении с левоноргестрелом у дезогестрела, конечно, лучше эффект в плане снижения свободного тестостерона, антиэстрогенного эффекта за счет того, что резко повышается уровень половые стероиды связывающего глобулина в 3 раза. В то время, как на левоноргестреле этого нет, и поэтому на нем-то и значительно реже возникает развитие тромботических осложнений, потому что на нем не формируется усиление резистентности к активированному протеину С. Венозные тромбозы – это серьезная ситуация или нет? Я должна сказать, что как-то к этой теме до того, как появились обзоры эпидемиолога скандинавского Лидегаарда, не было такого прицельного внимания. Но им была опубликована работа, мета-анализ, где проанализировали работы с 2001 по 2009 год. И он первый нацелил общественность медицинскую на то, что именно на препаратах левоноргестрела событий тромботических в 2 раза меньше, нежели на наших, в общем-то, любимых дозогестреле и гестодене, которые мы, конечно, шире назначали, потому что думали, что эти гестагены более безопасны. И особенно такой конфликт яркий интересов возник в этом году в Копенгагене, когда была мощная дискуссия между фармакологами, экспертами.
Естественно, в этот конфликт вовлечены невольно и больные, и врачи, мы с вами, потому что два таких монстра как Лидегаард и Дингер профессор были инициаторами дискуссии, что же назначать, какие сегодня гестагены в составе орального контрацептива, второго или третьего, или четвертого поколения, что лучше. Но должна сказать вам, что даже председателю было трудно поддерживать порядок в зале, потому что четкого ответа в результате этой дискуссии получено не было. И поэтому все ждут поездки в Лиссабон в этом году в июне, где-то май, конец, июнь. Эти два серьезных исследователя, эпидемиолога дали слово, что они за эти полгода серьезно будут разбираться в этой проблеме, и мы с вами все-таки скажем, что увеличивается риск развития тромбозов на гестагенах нового поколения. Да, кстати, говоря о той пациентке, которую я привела в виде примера. К сожалению, у нее на «Жанине», на диеногесте эти тромботические осложнения возникли, а ранее она получала «Ярину». Но я думаю, что все трудности этой ситуации заключались в том, что больная четко жаловалась на протяжении года на эти головокружения, боли головные, шаткость походки, и ей не снимали оральные контрацептивы, и возникло это неблагоприятное осложнение. Поэтому на сегодняшний день во многих исследованиях левоноргестрел считается золотым стандартом при тестировании препаратов, прогестагенов в плане возможных развитий тромботических осложнений. Мы должны помнить это и подходить к этому препарату…
Недаром лекция называется «Ренессанс», потому что левоноргестрел обладает хорошим прогестагенным действием, антиандрогенным действием достаточно хорошим, уже никто не говорит о дополнительных андрогенных эффектах на этих препаратах. Он не связывается практически глюкокортикоидными рецепторами, к сожалению, не обладает мощным антиминералокортикоидным эффектом, и очень слабым эстрогенным эффектом обладает, но, в общем, достаточно современный гестагенный препарат. Поэтому в последних статьях 2012, 2013 года прагматичные наши коллеги из Германии показывают, что они все чаще и чаще начинают выписывать оральные контрацептивы, в состав которых входит левоноргестрел, девочкам 12-15 лет, потому что они нуждаются в самых безопасных препаратах в этом возрастном периоде. По-видимому, нам надо с них тоже брать пример. Опять же, подчеркиваю, миф об андрогенизации на фоне левоноргестрела на сегодняшний день развеян, потому что многое было взять из экспериментальных работ, что нельзя экстраполировать на женскую популяцию. То же касается исследований, которые показали, что нет прибавки в весе, нет головных болей, нет отечностей, нет нагрубания молочных желез на этом гестагенном препарате. И дополнительные самые главные неконтрацептивные эффекты левоноргестрела.
Сейчас у нас на рынке «Оралкон», препарат низкодозированный, 30 микрограмм этинилэстрадиола и 150 микрограмм левоноргестрела, который не только обладает эффектом регуляции рождаемости, но и на сегодняшний день мы пользуемся им при патологии аномальных маточных кровотечениях, при такой патологии, как овуляторная дисфункция. И наравне с уже хорошо зарекомендовавшим препаратом, системой «Мирена», и препаратом «Клайра», который рекомендован и для больных с дисфункциональным, как сейчас правильнее говорить, аномальными маточными кровотечениями, «Оралкон» также широко представлен на нашем рынке. И несмотря на то, что это неоригинальный препарат, тем не менее, он хорошо проверен, об этом будет разговор, мой коллега на следующей лекции представит этот материал. И уже известно, что объем маточных кровотечений на «Оралконе» уменьшается в 2 раза, и он практически такой дает эффект, как и транексамовая кислота, как негормональный препарат, конечно, уступая «Мирене», это мы должны сказать, но это совершенно другой подход к лечению. Поэтому на сегодняшний день и в России, как ни странно, но я это приятно, что в 2013 году каждая пятая женщина уже пользовалась оральными контрацептивами, в состав которых входил левоноргестрел, в то время как согласно данным, правда, 2007 года в мировой практике этот препарат использовала каждая третья женщина.
Поэтому, безусловно, если подойти к практическим рекомендациям Европейского общества по контрацепции и Российского общества по контрацепции, мы должны сказать, да, тромботические осложнения – это достаточно серьезные осложнения, но опять подчеркиваю, редкие. Но чтобы не было ситуаций неприятных, надо, конечно, пользоваться медицинскими критериями приемлемости препаратов, которые разработаны и нашей ассоциацией по оральной контрацепции, и Всемирной организацией здравоохранения. Безусловно, мы знаем, что мы назначаем с учетом подъемов давления, мы никогда не имеем права оральные контрацептивы назначать женщинам, которые страдают гипертензией тяжелой. И, к сожалению, контролируем, согласно инструкции, подъемами давления: высокие подъемы давления – прерываем. У нашей пациентки также, я забыла сказать, стали подъемы давления в 26 лет, 150, она стала отмечать транзиторную гипертензию, но все-таки, коль у нее появились головные боли, это должно было насторожить врачей и, конечно, раньше следовало прекратить прием препаратов и исследовать ее на наследственные тромбофилии. Это основное, что я хотела сказать.