Инсулинорезистентность и лептинорезистентность: что это?
Инсулинорезистентность и лептинорезистентность главные и основные причины лишнего веса и первичного ожирения. В США от инсулинорезистентности страдает 60-70 млн. человек и более 84 млн. страдают преддиабетом. Об объективных цифрах в СНГ можно только догадываться. Замечу, что в развитых странах ИР диагностируется у 10-20% населения, а риск её развития у людей старше 50 лет составляет более 40%.
Как же определить у себя инсулино и лептинорезистентность, и как влиять на них при помощи питания, будем разбираться в статье.
Что первично лептинорезистентность или инсулинорезистенстность?
Инсулин и лептин — это гормоны, которые работают в паре и усиливают друг друга. И если функции инсулина известны довольно широкому кругу людей: помогать глюкозе попадать в клетки тела. То гормон лептин и его функции знакомы более узкому сообществу профессионалов. Лептин – это гормон, вырабатывающийся жировой тканью, который передает в мозг сигналы о насыщении, тем самым влияет на снижение и подавление аппетита. Если лептин вырабатывается в недостаточном количестве, это ведет к развитию ожирения. Но возможен и иной сценарий.
Открытие данного гормона было воспринято на первых порах, как изобретение таблетки для стройности. Однако в процессе испытаний и исследований оказалось, что по мере увеличения объемов жировой ткани, несмотря на рост концентрации лептина, его способность подавлять аппетит – снижалась. Это вызвано тем, что нарушаются внутриклеточные сигналы передачи, а рецепторы к этому гормону в мозге становятся нечувствительны, то есть резистентны. Это состояние называется лептинорезистентностью. Чрезмерная концентрация лептина провоцирует развитие инсулинорезистентности, нечувствительности рецепторов клеток к инсулину. А уже это состояние может привести к сахарному диабету второго типа.
Диагностика лептинорезистентности
Лептинорезистентность может быть вызвана рядом причин:
Диагностировать ее можно при помощи анализов: сдается кровь из вены натощак. Но как понять, что эти анализы нужно сдать? Существует несколько признаков, внешних проявлений лептинорезистентности:
Если вы наблюдаете эти симптомы у себя, то стоит обратиться к врачу и сдать соответствующие анализы. Если сделать это на ранних стадиях, есть все шансы справиться с лептинорезистентностью при помощи диеты и избежать возникновения инсулинорезистентности.
Питание при лептинорезистентности
Выстраивая диету при лептинорезистентности важно понимать, что коррекции подвергается не только и не столько рацион, сколько образ жизни и питания. Например, следует убрать перекусы, ужинать за 4-5 часов до сна, а завтракать практически сразу после пробуждения.
Одним из наиболее распространенных протоколов является эпи-палео диета Джека Круза. Пройдемся по группе продуктов при лептинорезистентности:
Инсулинорезистентность симптомы и лечение
Чтобы диагностировать ИР необходимо сдать инсулин и глюкозу крови натощак и по этим показателям вычислить индекс HOMA. Но одним из критериев, наблюдаемых невооруженным взглядом, является объем талии. Если он более 88 см. у женщин и 94 см. у мужчин – можно предположить ИР. Более точно определить объем жировой ткани, как фактора риска развития инсулинорезистентности, помогает биоимпедансное взвешивание. Его я провожу на очных консультациях диетолога в Харькове.
Для лечения инсулинорезистентности применяют: диетотерапию, медикаментозное лечение (только по назначению и под контролем врача), изменение образа жизни в пользу более здорового и активного.
Диета при инсулинорезистентности
Питание при инсулинорезистентности следует приблизительно тем же правилам, что и при нечувствительности к лептину, но есть несколько уточнений и конфликтующих правил, именно поэтому самостоятельно выстраивать диету, если у вас и ЛР, и ИР, будет сложно.
Например, при и лептинорезистентности, и при инсулинорезистентности рекомендуется не делать перекусов. При ИР, кроме того списка, который запрещен при ЛР, рекомендуется исключить: крахмалистые овощи, простые углеводы, насыщенные жиры, жареную пищу, красное мясо, орехи употреблять только после вымачивания.
В питании при инсулинорезистентности распределить нутриенты лучше таким образом:
Больше о диете при инсулинорезистентности и питании при сахарном диабете можно узнать из моего вебинара.
Похудение при инсулинорезистентности
Это вполне реально. Но я часто сталкиваюсь с тем, что люди с инсулинорезистентностью, пытающиеся самостоятельно похудеть, сталкиваются со сложностями. Вес не уходит, либо показатели анализов не приходят в норму. Это связано с тем, что рацион должен быть подобран индивидуально с учетом ваших особенностей, показателей анализов, сопутствующих заболеваний и дефицитов. Учитывайте также, что по мере снижения веса и изменений в анализах, диета должна корректироваться. Поэтому похудение при инсулинорезистентности будет более эффективным при участии диетолога-нутрициолога.
Ожирение и гормон лептин
Принято считать, что толстые люди — безвольные, ленивые, слабые, неспособные взять себя в руки. Хотя причины ожирения сложны и разнообразны, современные исследования показывают, что дело не столько в силе воле, сколько в биохимии организма, и особое внимание уделяется гормону лептину, который был открыт совсем недавно (1).
Что такое лептин?
Лептин — гормон, который вырабатывается жировыми клетками. Чем больше жира в теле, тем больше лептина производится (3, 4). С его помощью жировые клетки «общаются» с мозгом.
Лептин сообщает о том, сколько в организме запасено энергии. Когда его много, мозг понимает, что в организме достаточно жира (энергии). Как результат, нет сильного голода, а скорость обмена веществ на хорошем уровне (5).
Таким образом, главная роль лептина — долгосрочное управление энергетическим балансом (6). Он помогает поддерживать организм во время голода, давая сигнал мозгу включать аппетит и снижать метаболизм. Он же защищает от переедания, «выключая» голод (7).
Резистентность к лептину
У людей с ожирением высокий уровень лептина (10) По логике, мозг должен знать, что энергии запасено в организме более чем достаточно, но иногда чувствительность мозга к лептину нарушена. Это состояние называется лептин-резистентностью и в настоящее время считается основной биологической причиной ожирения (12).
Когда мозга теряет чувствительность к лептину, нарушается управление энергетическим балансом. Жировых запасов в теле много, лептина производится тоже много, но мозг его не видит. Лептин-резистентность – это когда ваше тело думает, что вы голодаете (хотя это не так) и настраивает пищевое поведение и обмен веществ соответственно (11, 13, 14, 15):
Человек ест слишком много, двигается мало, становится вялым, обмен веществ его и активность щитовидной железы снижены, лишний вес вплоть до ожирения — результат.
Это замкнутый круг:
Что вызывает лептин-резистентность?
1. Воспалительные процессы
Воспаление в организме может протекать бессимптомно. У людей с ожирением подобные процессы могут происходить в подкожно-жировой клетчатке при сильном переполнении жировых клеток или в кишечнике из-за увлечения «западной» диетой, богатой на рафинированные, переработанные продукты.
К месту воспаления поступают иммунные клетки, называемые макрофагами, и выделяют воспалительные вещества, некоторые из которых мешают работе лептина.
2. Фастфуд
Фастфуд и западная диета с большим количеством переработанных продуктов так же может быть причиной лептин-резистентности. Предполагается, что основной виновник этого — фруктоза, которая широко распространена в виде добавок в продукты питания и как одна из составляющих сахара (31).
3. Хронический стресс
Хронически повышенный стрессовый гормон кортизол снижает чувствительность рецепторов мозга к лептину.
4. Нечувствительность к инсулину
Когда в организм поступает очень много углеводов, выделяется много инсулина, чтобы убрать глюкозу из крови. Если инсулина хронически много, клетки теряют чувствительность к нему. В этих условиях неиспользованная глюкоза превращается в жирные кислоты,что мешает транспорту лептина в мозг (28).
5. Лишний вес и ожирение
Чем больше жира в теле, тем больше производится лептина. Если лептина слишком много, мозг снижает количество рецепторов к нему, и его чувствительность к нему снижается. Так что это порочный круг: б ольше жира = больше лептина = больше резистентность к лептину = больше жира в организме.
6. Генетика
Иногда встречается генетически нарушенная чувствительность рецепторов мозга к лептину или мутации в самой структуре лептина, которые не дает мозгу его увидеть. Считается, что до 20% страдающих ожирением, имеют эти проблемы.
Что делать?
Лучший способ узнать, есть ли у вас резистентность к лептину — узнать свой процент жира. Если у вас высокий процент жира, который говорит об ожирении, если у вас много лишнего веса особенно в области живота, есть вероятность.
Так же для первичной диагностики ожирения используется индекс массы тела (BMI — body mass index). Рассчитать его можно по формуле:
ИМТ = вес тела в кг : (рост в кв.м.)
Пример: 90 кг : (1,64 х 1.64) = 33.4
Хорошая новость в том, что лептин-резистентность в большинстве случаев обратима. Плохая — в том, что пока нет простого способа сделать это, как и не существует пока лекарства, которое способно улучшить чувствительность к лептину. Пока в арсенале худеющего знакомые всем советы по смене образа жизни — здоровая диета, контроль калорий, силовые тренировки и повышение ежедневной бытовой активности.
Проблема с избыточной массой тела? Виноват гормон лептин
Избыточный вес и лептин
Лептин является пептидным гормоном, секретируемым клетками жировой ткани. Этот гормон регулирует обмен веществ. Слишком низкий синтез лептина приводит к чрезмерному аппетиту и ожирению. Поэтому анализ крови на лептин проводится для определения причины ожирения.
| Прием эндокринолога с высшей категорией | 1500 руб. |
| Консультативный прием врача по результатам анализов, по результатам УЗИ | 500 руб. |
| УЗИ щитовидной железы с регионарными лимфатическими узлами в стандартном режиме и с применением допплерографических методик | 1000 руб. |
| Биопсия мягких тканей | 2500 руб. |
| Взятие крови из вены | 170 руб. |
| Запись по телефону: 8-800-707-15-60 (бесплатный звонок) | |
| *Клиника имеет лицензию на удаление новообразований |
Лептин – что это
Лептин – это пептидный гормон, классифицируемый как адипокины, который синтезируется жировой тканью. Адипокины – это биологически активные соединения, которые действуют только на жировую ткань или воздействуют на отдаленные ткани. Одним из наиболее важных адипокинов является лептин, состоящий из 17 аминокислот.
Этот гормон синтезируется главным образом жировой тканью и в небольших количествах вырабатывается в скелетных мышцах, эндотелии, желудке, плаценте и гипофизе. Рецепторы лептина, в свою очередь, обнаруживаются в клетках поджелудочной железы, надпочечников, селезенки, яичек, яичников, предстательной железы, плаценты, гипоталамуса и щитовидной железы.
Уровень синтеза лептина напрямую зависит от объема жировой ткани. Он также подвергается ежедневной регуляции – пик клиренса лептина падает между 22 и 3 часами ночи. На стимулирование синтеза лептина также влияют следующие факторы инсулин, глюкоза, глюкокортикоиды и эстрогены.
В свою очередь, производство лептина ингибируется свободными жирными кислотами, гормоном роста и андрогенами, а также гипогликемическими и противовоспалительными препаратами.
Лептин – действие
Лептин оказывает влияние на развитие плода. Затем он синтезируется как плацентой, так и жировой тканью плода. Лептин участвует в развитии дыхательной, пищеварительной и костной систем и участвует в кроветворении.
Лептин регулирует метаболизм липидов и глюкозы. Гормон лептин усиливает окисление жирных кислот, способствуя липолизу. Благодаря этому лептин способствует активации распределения жировой ткани, одновременно препятствуя ее выработке.
В свою очередь, влияние этого гормона на углеводный обмен снижается, чтобы повысить чувствительность клеток к инсулину и увеличить потребление глюкозы. Следующим направлением действия лептина является влияние на прием пищи. Лептин не без оснований называют гормоном сытости.
Понижая уровень нейропептида Y, то есть соединения, способствующего аппетиту, лептин снижает аппетит.
Лептин и грелин
У тучных людей, чей организм постепенно становится устойчивым к такому действию лептина, это может привести к более сильному и более частому голоду. Лептин обладает эффектом, противоположным действию грелина, синтезируемого клетками желудка, который отвечает за чувство голода.
Повышенная секреция грелина связана со стрессом при использовании низкокалорийных диет (ниже 1000 ккал) и при раке. Лептин и грелин должны оставаться в равновесии, иначе могут возникнуть нарушения аппетита.
Лептин также определяет правильное течение полового созревания и роста, влияет на фертильность, модулирует работу иммунной системы, а также увеличивает минеральную плотность кости.
Тест на уровень лептина – показания
Определение уровня лептина в крови обычно не проводится. Это исследование чаще всего поручено диагностировать причины ожирения, особенно у детей.
Важным признаком является ожирение, возникающее у человека, в семье которого были также случаи ожирения, а также ожирения с сопровождающими приступами неконтролируемого голода. Кроме того, появление других расстройств пищевого поведения может быть показанием для определения лептина.
Уровень гормона также определяется при нарушениях менструального цикла, которые могут возникать из-за чрезмерного уменьшения жира или его патологически большого объема.
Как выглядит тест на уровень лептина и сколько он стоит
Определение уровня лептина требует взятия образца венозной крови. Пациенту не нужно готовиться к тесту, единственное условие – это сдача анализа на голодный желудок (т.е. 10-12 часов с момента последнего приема пищи). Стоимость теста на лептин составляет около 1000 рублей.
Лептин – правильный уровень
Норма лептина в крови определяется отдельно для мужчин и женщин, что обусловлено разным объемом жировой ткани у обоих полов. Лептин у мужчин колеблется в пределах 1,2-9,9 нг мл, а у женщин – 4,1-25 нг мл.
На уровень лептина в организме влияет ИМТ, то есть индекс массы тела, беременность, а также циркадный ритм – самый высокий уровень регистрируется ночью и рано утром, самый маленький – с утренних часов.
Интерпретация результатов теста на лептин
Повышенные уровни лептина физиологически обнаруживаются у людей с ожирением. Когда ожирение сопровождается низким уровнем лептина, причиной может быть дефицит лептина. У небольшого процента людей дефицит лептина является врожденным и является следствием мутации гена, кодирующего рецептор лептина LEPR.
Однако, если у человека с избыточной массой тела наблюдается значительное повышение концентрации лептина, причиной может быть резистентность к лептину. Это состояние, при котором избыток жира синтезирует большое количество лептина;
Со временем ткани перестают реагировать на лептин, что нарушает чувство сытости и способствует чрезмерному аппетиту. Мы едим больше, мы набираем жировую ткань, увеличивается синтез лептина – и резистентность к лептину постоянно растет.
Резистентность к лептину – как лечить?
В случае резистентности к лептину вы можете заметить проблемы с потерей веса, несмотря на использование диеты для похудения, а также постоянное желание перекусить. Кроме того, люди, борющиеся с этой проблемой, испытывают хроническую усталость.
Самый эффективный способ борьбы с резистентностью – это уменьшение массы тела. Лучшая диета – это диета на основе жиров, так как углеводы и белки стимулируют синтез лептина. Кроме того, категорически следует избегать переедания.
Также стоит позаботиться о правильном ежедневном цикле сна – идеальное время для засыпания – 22-23, а сон должен длиться около 8 часов.
Как повысить уровень гормона лептина
Люди, пытающиеся уменьшить массу тела, иногда хотят повысить уровень лептина, чтобы обеспечить чувство сытости и облегчить похудение. В каких продуктах появляется лептин?
Ни один пищевой продукт не является источником этого гормона; единственный способ доставить лептин извне – это препараты, содержащие лептин. Лептин в таблетках назначается врачом.
Также используются препараты, повышающие чувствительность клеток к лептину. Напротив, пищевые добавки чаще всего содержат другие соединения, которые подавляют аппетит.
Так как стимулировать синтез лептина естественным путем и в таких количествах, которые соответствуют текущим потребностям организма? Для повышения уровня лептина рекомендуется диета, богатая углеводами, регулярное питание и достаточный сон.
Ничего не ем и не худею: как определить лептино-резистентность
Что такое лептинорезистентность и по каким признакам её определить
Есть люди, которые занимаются спортом, считают калории и не злоупотребляют сладостями и фаст-фудом, но всё равно не могут сбросить лишний вес. Причин тому может быть несколько, одна из них — плохая чувствительность к лептину, она же лептинорезистентность.
Что такое лептин и лептинорезистентность
Лептин — гормон, который вырабатывают белые жировые клетки. Лептин контролирует метаболизм энергии во всём организме — он сообщает мозгу, сколько у него запасено энергии и что с ней делать. Мозг использует эту информацию, чтобы правильно распределить траты энергии. Когда лептин работает нормально, организм способен сжигать излишки запасов по ночам с помощью всплесков гормона роста и работы разобщающего белка 3 (РБ3).
Если мозг регулярно не получает сигнал от лептина, он не знает сколько у него энергии и начинает её экономить и запасать. Экономить — за счет репродуктивных функций, активности щитовидной железы; запасать — в виде жира, подкожного и висцерального (вокруг органов).
Одна из причин, из-за которой гипоталамус не получает сигнал от лептина — ухудшенная чувствительность рецепторов. Рецепторы теряют чувствительность по разным причинам, главная — хроническое воспаление в организме. За ухудшенной чувствительностью следует лептинорезистентность. Это состояние возникает также как инсулинорезистентность — в ответ на плохую чувствительность вырабатывается всё больше и больше гормона, а чувствительность становится всё хуже. Лептина циркулирует много, а для организма он бесполезен, а в очень больших концентрациях начинает приносить вред.
К чему приводит лептинорезистентность
Лептинорезистентность развивается годами, и её обычно обнаруживают уже тогда, когда она немало поломала в работе организма. Вот лишь часть нарушений, который возникают из-за неработающего лептинового сигнала:
Набор лишнего веса. Лишний вес означает больше жировых клеток, больше лептина, хуже чувствительность и круг замыкается.
Сахарный диабет. Повышенная концентрация лептина разрушает белок в бета-клетках поджелудочной. Эти клетки производят инсулин. Ресурсы поджелудочной уменьшаются, сахар в крови повышается. Если этому процессу сопутствует аутоиммунный ответ организма, то процесс может значительно ускориться и привести к развитию латентного аутоиммунного диабета (LADA, диабет 1,5 типа).
Остеопороз. Костная ткань постоянно перестраивается и обновляет свою структуру, подстраиваясь под нагрузку. Этот процесс требует много энергии, которую костная ткань не получает, если лептиновый сигнал не работает.
Нарушенная фертильность. Вынашивание плода требует огромное количество энергии, которой у лептинорезистентного организма и так мало.
Симптомы лептинорезистентности:
Нарушение работы лептина не всегда связано с ожирением, но люди с лишним весом почти всегда имеют нарушения в работе лептина.
Что указывает на лептинорезистентность:
Если с весом всё в порядке, а симптомы есть, то это также повод проверить, не в лептине ли дело. Если под рукой есть грамотный эндокринолог — отправляйтесь к нему.
Какие анализы помогут диагностировать лептинорезистентность:
Лептин в сыворотке крови — значение больше 10 нг/мл. Если значение меньше, а симптомы есть, то лептинорезистентность не исключена.
Повышенный реверсивный Т3 (rT3) — больше 0, 37 нмоль/л
Повышенный ультрачувствительный С-реактивный белок (hs-CRP) — больше 1 мг/л
Также смотрите уровни витамина Д — при ЛР и повышенном C-реактивном белке уровень витамина Д обычно понижен (спасибо активности белка ФНО-альфа). Смотреть, чтобы иметь более полную картину и восполнить дефицит, если уровень меньше 40 нг/мл
Как вылечить лептинорезистентность
Самостоятельная работа: восполнить дефицит витамина Д, сменить образ жизни и питание. Рекомендации собраны в эпи-палео протоколе доктора Джека Круза — по ссылке ниже.
Лучше всего — найти грамотного эндокринолога, который точно поставит диагноз, определит в каком состоянии ваша щитовидная железа, назначит нутрицевтическую поддержку и проконсультирует, насколько строго нужно соблюдать рекомендации именно вам.
Лептинорезистентность что это такое простыми словами
ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия»
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия; ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия; ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия
Кемеровская областная клиническая больница
Лептинорезистентность, нерешенные вопросы диагностики
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2018;64(1): 62-66
Бородкина Д. А., Груздева О. В., Акбашева О. Е., Белик Е. В., Паличева Е. И., Барбараш О. Л. Лептинорезистентность, нерешенные вопросы диагностики. Проблемы эндокринологии. 2018;64(1):62-66.
Borodkina D A, Gruzdeva O V, Akbasheva O E, Belik E V, Palicheva E I, Barbarash O L. Leptin resistance: unsolved diagnostic issues. Problemy Endokrinologii. 2018;64(1):62-66.
https://doi.org/10.14341/probl8740
ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия»
Лептин и его рецепторы — ключевые регуляторы массы тела и энергетического гомеостаза. Снижение чувствительности тканей к лептину приводит к развитию ожирения, инсулинорезистентности, дислипидемии и т.д. В настоящее время феномен лептинорезистентности объясняют рядом механизмов, включая нарушения структуры гена, транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер и сигналинга от лептиновых рецепторов. Однако неизвестно, уменьшение количества рецепторов какой именно области приводит к развитию лептинорезистентности. Не было обнаружено связи между базальным уровнем лептина при ожирении и экспрессией рецепторов к лептину в скелетных мышцах. Представляет интерес также изучение вклада жировой ткани различной локализации в регуляцию секреции лептина и активность его рецепторов. Термин «лептинорезистентность» отражает сложный патофизиологический феномен с широкими перспективами для изучения. В настоящем обзоре анализируются возможные методы диагностики лептинорезистентности.
ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия»
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия; ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия; ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия
Кемеровская областная клиническая больница
Лептин — гормон жировой ткани, регулирующий аппетит, играет ключевую роль в развитии ожирения, являющегося серьезной медико-социальной и экономической проблемой современного общества [1]. Лептин и его рецепторы были идентифицированы в качестве ключевых регуляторов массы тела и энергетического гомеостаза более 20 лет назад. Повышение концентрации лептина снижает аппетит и приводит к уменьшению массы тела [2]. Однако при ожирении, несмотря на рост концентрации лептина, его анорексигенный эффект снижается [3]. Данное состояние принято называть лептинорезистентностью (ЛР). ЛР развивается вследствие дефекта передачи внутриклеточных сигналов от лептинового рецептора или снижения транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер [4]. Четкие критерии диагностики ЛР отсутствуют. Большинство исследований, посвященных влиянию ЛР на различные метаболические процессы, проводятся на мышах с генотипом db/db (особи с мутацией гена рецептора OB-Rb) [5]. Данная мутация редко встречается в человеческой популяции, что усложняет изучение ЛР и поиск ее диагностических маркеров. Перед исследователями встает ряд вопросов: является ли высокая концентрация лептина достаточным поводом для диагноза ЛР, должно ли повышение уровня лептина регистрироваться однократно или в динамике и т. п. Необходимость конкретных критериев диагностики ЛР диктуется многообразием метаболических эффектов лептина — его влиянием на массу тела, уровень глюкозы, липидный спектр и др. [6, 7]. Данные о плейотропных эффектах лептина (среди которых влияние на иммунитет, гемопоэз, ангиогенез, развитие сердечно-сосудистых, аутоиммунных заболеваний и рака) возобновили интерес к изучению лептина и его рецепторов [8].
Лептин: история изучения и предполагаемые перспективы
В 1950 г. A. Ingalls и соавт. [9] описали мутантный штамм мышей (ob/ob), которые характеризовались тяжелым ожирением, гиперфагией, снижением основного обмена и термогенеза, низкой физической активностью. В 1973 г. D. Coleman [10] показал, что скрещивание мышей ob/ob с мышами дикого типа приводит к появлению потомства с нормальной массой тела и основным обменом. Полученные результаты натолкнули исследователей на предположение о генетической природе ожирения и наличии некоего циркулирующего фактора «насыщения». 20 лет спустя, в 1994 г. Y. Zhang и соавт. [11] идентифицировали ген ob, отвечающий за развитие ожирения у мышей ob/ob, гомозиготных по этому гену. Продукт гена ob впоследствии был назван лептином (от греч. λεπτός — «тонкий»). Инъекции рекомбинантного лептина мышам ob/ob и мышам дикого типа привели к сокращению объема жировой ткани без изменения тощей массы тела [12].
В 1995 г. при сравнении структуры гена ob у людей со сниженной и повышенной массой тела различий обнаружено не было [13]. Более того, у лиц с ожирением уровень мРНК лептина оказался очень высоким [14]. Мутации гена ob у человека крайне редки и ассоциируются с гиперфагией, морбидным ожирением, развивающимся вскоре после рождения, а также с гипоталамическим гипогонадизмом. У людей с дефицитом лептина гиперинсулинемия, гипергликемия, гиперкортицизм и гипотермия отсутствуют [15]. Это позволило предположить, что ожирение в данном случае связано не с дефектом самого лептина, а со снижением клеток-мишеней к нему. Действительно, инъекции лептина мышам с дефектным лептиновым рецептором (генотип db/db, ожирение + сахарный диабет) не влияли ни на аппетит, ни на массу тела животных [16].
Рецепторы к лептину и передача сигнала
Рецепторы к лептину относятся к семейству цитокиновых рецепторов класса 1 и кодируются геном db. Множественные сплайс-варианты мРНК Ob-R кодируют, по крайней мере, 6 изоформ рецепторов лептина, но лишь OB-Rb (длинная изоформа) содержит внутриклеточный мотив, необходимый для активации JAK (Januskinase) — STAT (signal transdicers and activators of transcription) пути передачи сигналов. Основные эффекты лептина реализуются именно через эту изоформу [17]. У изоформы рецептора Ob-Re трансмембранный и внутриклеточный домены отсутствуют, и он циркулирует в крови как растворимый рецептор. С помощью радиоиммунного метода была обнаружена четкая позитивная корреляция между уровнем лептина в сыворотке и количеством жира в организме. Содержание лептина менялось также при голодани и насыщении [18]. Данные об отсутствии дефицита лептина у лиц с ожирением легли в основу концепции ЛР как ключевого звена формирования ожирения и сопутствующих ему метаболических расстройств. Эта концепция была подтверждена результатами плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с введением рекомбинантного лептина пациентам с ожирением. Независимо от вводимой дозы, масса тела пациентов не менялась [19]. Кроме того, было показано, что влияние лептина на потребление пищи и расход энергии по-разному проявляется у худых лиц и лиц с ожирением, что также предполагает у них различную чувствительность к гормону [20].
Механизмы формирования лептинорезистентности
В настоящее время предложен ряд объяснений феномена Л.Р. Они включают нарушения структуры гена ob, транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер, функции лептиновых рецепторов и внутриклеточных механизмов передачи лептинового сигнала.
Генетическая мутация
В редких случаях удается установить наследственную природу Л.Р. Мутации генов оb и db у человека крайне редки и вызывают у гомозигот гиперфагию, морбидное ожирение и гипоталамический гипогонадизм [21]. У гетерозигот отмечается относительное снижение уровня лептина и увеличение объема жировой ткани на 30%. Мутация гена, кодирующего рецептор Ob-R, обнаружена только у 3 сестер. Она заключалась в замене гуанина на аденин в сплайс-донорском сайте экзона 16 и образовании укороченного рецептора без трансмембранного и внтриклеточного доменов [22]. Мутантные рецепторы циркулируют в высокой концентрации и способны связывать лептин. У этих пациентов наблюдалась гиперфагия, раннее ожирение и гипоталамический гипогонадизм; также были нарушены секреция тиротропина и гормона роста [23]. Таким образом, мутации в генах лептина или его рецептора не являются основными факторами формирования ЛР в общей популяции.
Нарушение транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер
ЛР может быть следствием нарушений транспорта лептина из крови в мозг на уровне гематоэнцефалического барьера. Сосуды головного мозга экспресируют короткую форму рецепторов лептина Ob-Ra, способную связывать лептин и транспортировать его из крови в интерстициальную ткань головного мозга и в спинномозговую жидкость [24]. При концентрации лептина в сыворотке более 25—30 нг/мл, его уровень в тканях мозга и спинномозговой жидкости перестает возрастать. Таким образом, на фоне избытка лептина проницаемость для него гематоэнцефалического барьера снижается. У лиц с ожирением наблюдается даже снижение концентрации лептина в спиномозговой жидкости на фоне ее роста в сыворотке крови [25]. Данный феномен может играть определенную роль в развитии ЛР и ожирения.
Регуляция уровня лептина
Концентрация лептина напрямую зависит от активности гена ob; поэтому факторы, на нее влияющие, могут оказывать существенное влияние на состояние жировой ткани и формирование Л.Р. Снижение экспрессии гена ob в адипоцитах может приводить к увеличению объема жировой ткани до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень лептина. При этом на фоне явного ожирения концентрация лептина в сыворотке может оставаться нормальной. Таким механизмом объясняют предрасположенность к ожирению у индейцев Пима, для которых характерен сравнительно низкий уровень лептина в сыворотке [26].
Экспрессия гена ob коррелирует с содержанием липидов в клетке и с размером адипоцита. Механизм, благодаря которому клеточный жир влияет на продукцию лептина, не ясен. Почему-то культивируемые адипоциты запасают гораздо меньше жира, чем in vivo, что препятствует анализу системы внутриклеточных сигналов [27].
Внешние сигналы также могут модулировать экспрессию лептина. О влиянии голода и переедания сказано выше. Ночью уровень лептина возрастает примерно на 30% [28].
Известно, что лептин сам играет важную роль в развитии резистентности к своему действию, что называют «лептин-индуцированной ЛР». Перманентное повышение уровня лептина ухудшает состояние лептиновых рецепторов и уменьшает их общее количество. Развивающаяся при этом ЛР увеличивает предрасположенность пациентов к алиментарному ожирению, которое способствует дальнейшему росту уровня лептина и усугублению Л.Р. Так формируется порочный круг [29].
В развитии ассоциированной с ожирением ЛР участвуют также гипоталамическое воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума и нарушение аутофагии [30].
Диагностика лептинорезистентности
До сих пор не ясно, как эффективно оценивать чувствительность к лептину в клинических условиях. Можно предположить, что чувствительность к лептину напрямую связана с ожирением и объемом жировой ткани. Типичные пациенты с ожирением характеризуются повышенной концентрацией лептина и избыточной экспрессией гена ob в жировой ткани [31, 32]. Поэтому многие авторы [33—35] рассматривают гиперлептинемию как ключевой маркер Л.Р. Ряд работ [36] продемонстрировал ассоциацию между абдоминальным ожирением и высокой концентрацией лептина, что объясняют именно Л.Р. Однако четкие критерии ЛР так и не были приведены ни в одном из исследований.
Каждый человек, вероятно, характеризуется индивидуальной реакцией на переедание или ожирение. В пользу этого говорят половой диморфизм в концентрации циркулирующего лептина [37] и снижение уровня мРНК гена ob с возрастом [38]. Кроме того, нельзя ориентироваться лишь на концентрацию лептина, так как она зависит не только от интенсивности его синтеза, но и от клиренса и связывания с рецепторами [39].
Ряд исследований [40—43] указывает на то, что ключевыми маркерами в диагностике ЛР могут служить концентрация лептиновых рецепторов и их мРНК. Так как реализация основных метаболических эффектов лептина зависит не столько от его уровня, сколько от количества рецепторов к нему, определение их содержания представляет значительный интерес. Показано, что ожирение ассоциируется со снижением экспрессии генов коротких и длинных изоформ рецептора (OB-Ra и OB-Rb соответственно) в гипоталамусе, гепатоцитах, жировой ткани и мышцах. Экспрессия рецепторов лептина в клеточных культурах может быть связана с концентрацией лептина. Добавление экзогенного лептина к культуре клеток снижало экспрессию его рецепторов [44], тогда как снижение концентрации циркулирующего лептина при длительном голодании, напротив, сопровождается ростом уровня мРНК OB-R [45].
Все большую диагностическую ценность приобретает определение индекса свободного лептина (FLI): отношения между уровнями лептина и OB-R, умноженное на 100 [46, 47]. Однако до сих пор отсутствуют данные о референсном диапазоне этого показателя, что ограничивает его использование.
M. Jacquier и соавт. [49] разработали математическую модель диагностики ЛР, основанную на предположении, что лептин сам регулирует активность своих рецепторов. Новая модель учитывает динамику уровня лептина и лептиновых рецепторов, регуляцию потребления пищи и массу тела. Как было продемонстрировано на данной модели, при нормальном количестве жировой ткани постоянные инфузии лептина потенцируют снижение чувствительности к нему вследствие снижения плотности рецепторов и ведут к увеличению потребления пищи. Авторы предполагают дальнейшие усовершенствование модели за счет включения в нее скорости прохождения лептина через гематоэнцефалический барьер.
Рецепторы к лептину локализованы во многих тканях [49]. Однако до сих пор неизвестно, уменьшение количества активных рецепторов в какой именно ткани приводит к развитию Л.Р. Так, не обнаружено никакой связи между базальным уровнем лептина при ожирении и экспрессии рецепторов к лептину в скелетных мышцах, в частности в мышцах верхних конечностей. В отличие от этого была выявлена отрицательная связь между концентрацией лептина в плазме и уровнями мРНК OB-Ra и OB-Rb в гипоталамусе и печени у грызунов [50, 51]. Также представляет интерес изучение вклада жировой ткани различной локализации в регуляцию секреции лептина и экспрессию его рецепторов. В эпикардиальных адипоцитах секреция лептина оказывается более интенсивной, чем в адипоцитах подкожной жировой ткани [52]. Таким образом, не только количество рецепторов, но и их локализация может вносить вклад в развитие ЛР.
Заключение
Клиническая значимость ЛР как ключевого фактора развития метаболических нарушений определяет необходимость дальнейших углубленных исследований с целью формирования четких критериев диагностики этого состояния.
Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи проведена на личные средства авторского коллектива.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Сведения об авторах
*Бородкина Дарья Андреевна — к.м.н. [Daria A. Borodkina, MD]; адрес: Россия, 650002, Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6 [address: 6 Pine Boulevard, Kemerovo, 650002, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6221-3509; eLibrary SPIN: 8666-3500; e-mail: alpheia@mail.ru
Груздева Ольга Викторовна — д.м.н. [Olga V. Gruzdeva, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-7780-829X; eLibrary SPIN: 4322-0963; e-mail: o_gruzdeva@mail.ru
Акбашева Ольга Евгеньевна — д.м.н., проф. [Olga E. Akbasheva, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0680-8249; eLibrary SPIN: 8042-6940; e-mail: akbashoe@yandex.ru
Белик Екатерина Владимировна [Ekaterina V. Belik]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3996-3325; eLibrary SPIN: 5705-9143;
Паличева Елена Ивановна [Elena I. Palicheva, MD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5642-7746; eLibrary SPIN: 6437-3222;
Барбараш Ольга Леонидовна — д.м.н., проф., акад. РАН [Olga L. Barbarash, MD, PhD, Professor];