Что означает капсулы с модифицированным высвобождением

Таблетки с модифицированным высвобождением

Таблетки c модифицированным высвобождением — покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества. [1]

Примечания

Полезное

Смотреть что такое «Таблетки с модифицированным высвобождением» в других словарях:

Таблетки — (лат. Tabulettae) твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одн … Википедия

таблетки — Твердая дозированная лекарственная форма, предназначенная для внутреннего, наружного или сублингвального применения, получаемая прессованием порошков и гранул лекарственных веществ или смеси лекарственных и вспомогательных веществ. Среди таблеток … Справочник технического переводчика

Камирен ХЛ — Действующее вещество ›› Доксазозин* (Doxazosin*) Латинское название Kamiren XL АТХ: ›› C02CA04 Доксазозин Фармакологические группы: Альфа адреноблокаторы ›› Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики… … Словарь медицинских препаратов

Ибупрофен — … Википедия

Триметазидин — (Trimetazidine) Химическое соединение … Википедия

Депренорм — Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Кардитрим — Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Медарум — Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Метагард — Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Предизин — Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Источник

Таблетка с двойным дном

Изучаем лекарственные формы с модифицированным высвобождением — от пеллетов профессора Лебовски до современных систем coat-core

Фармация — отрасль постоянно развивающаяся, ищущая новые формулы и формы. Создание принципиально новых лекарственных субстанций сопряжено с огромными временными и материальными затратами. В среднем вывод на рынок нового препарата занимает 12–14 лет, а доля потенциально эффективных молекул в общей массе составляет 1:10 000 [1]. Есть и второй путь развития — использование хорошо известных субстанций в новых лекарственных формах с повышенной эффективностью, улучшенной биодоступностью и минимизированными побочными эффектами. Мы решили подробней остановиться на этой инновационной стороне фармакологической отрасли и осветить ее в цикле материалов о современных лекарственных формах, которые уже есть в наших аптеках или вот-вот появятся в ассортименте. И начнем мы погружение в интересный мир современных фармтехнологий с понятия, которое уже знакомо провизорам и фармацевтам, — модифицированного высвобождения лекарственных веществ.

Где действующее вещество, Лебовски?

Наверное, самой ранней попыткой создания лекарственной формы (ЛФ) с регулируемым высвобождением стала работа профессора Израэля Лебовски, который в 1938 году предложил использовать пероральные пеллеты, покрытые оболочкой, обеспечивающей пролонгированное высвобождение действующего вещества. Так же как и современные фармакологи, Лебовски хотел создать идеальное лекарство, быстро проникающее в зону действия в оптимальной концентрации и сохраняющееся в необходимой дозе определенный период времени, достаточный для достижения терапевтического эффекта [2]. Безусловно, с 30‑х годов прошлого века технологии ушли далеко вперед, но принцип, задекларированный Лебовски, остался неизменным.

Современные препараты с модифицированным высвобождением характеризуются в первую очередь изменением механизма и характера высвобождения лекарственного вещества. Они могут быть предназначены для разных путей введения — перорального, парентерального, имплантационного, трансдермального, ингаляционного и других.

Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением могут обозначаться различными английскими и русскими терминами [1].

Таблица 1: Термины для ЛФ с модифицированным высвобождением

Технологии модифицированной доставки

Для модификации высвобождения и доставки лекарственного вещества применяются различные методы [3].

Таблица 2: Методология модификации высвобождения

При использовании разных технологий модифицированного высвобождения можно получить пероральные лекарственные формы двух типов:

В монолитных формах модификацию высвобождения обеспечивает медленно распадающееся вещество полимерной природы, которое способно к разрушению или набуханию с образованием пор. В качестве матриц часто используются [2, 3]:

В резервуарных формах модифицированное высвобождение обеспечивают оболочки — прессованные, многослойные, кишечнорастворимые и другие. Их прессование позволяет включать лекарственное вещество как в ядро таблетки, так и в оболочку в качестве второго слоя. Яркий пример резервуарной формы — прессованная таблетка (coat-core). Она содержит две фазы лекарственного вещества, которые растворяются в определенное время: вещество, входящее в состав оболочки, — в первые 12 часов после приема, а содержимое в ядре — в следующие 12 часов после приема таблетки.

Рассмотрим самые распространенные формы модифицированного высвобождения более подробно.

Очень популярной формой модификации высвобождения активного вещества является форма резервуарного типа с кишечнорастворимыми оболочками. Она может обеспечивать решение сразу нескольких задач:

Для создания кишечнорастворимых оболочек используются pH-чувствительные полимеры, растворимые при pH >5. Благодаря способности растворяться в среде с четко установленным водородным показателем они остаются устойчивыми в кислой среде желудка, но быстро растворяются в тонком кишечнике.

Первые осмотические системы появились на фармацевтическом рынке в начале 80‑х годов прошлого века — они использовались для создания препаратов индометацина. Этот опыт нельзя назвать успешным. Из-за зарегистрированных случаев выраженного раздражения слизистой ЖКТ и перфорации пищеварительного тракта препарат был отозван из обращения. Тем не менее, осмотические насосы получили широкое распространение и стали одним из самых востребованных инновационных способов контроля высвобождения лекарственного вещества.

Внешне осмотические системы выглядят, как обычные таблетки, однако представляют собой резервуар для лекарственных компонентов и осмотического вещества. Он имеет отверстие диаметром 300–500 мкм, сформированное с помощью лазерного луча. Сам резервуар окружает полупроницаемая оболочка. После приема таблетки вода проникает через нее, и лекарственное вещество частично растворяется с образованием суспензии. При этом создается осмотическое давление. Для его повышения иногда в состав препарата вводятся осмотические агенты — хлорид натрия, хлорид калия, ксилит [4]. Осмотическое давление обеспечивает выведение лекарственной суспензии из резервуара через отверстие со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости.

В некоторых современных осмотических системах используются несколько слоев-оболочек: наружный, имеющий поры, и внутренний, «толкающий». Он состоит из материала, расширяющегося в присутствии воды и за счет этого выталкивающего слой лекарственного вещества из отверстия с контролируемой скоростью.

Все пероральные осмотические системы очень стабильны в желудочно-кишечном тракте, не реагируют на колебания pH, моторику кишечника, прием пищи и другие факторы.

Системы множественных микрогранул, или пеллет

Лекарственные формы этого типа имеют множество микрогранул, размещенных в матриксе и заключенных в таблетку или макрокапсулу (спансулу). Пеллеты (от англ. рellet — «шарик», «гранула», «дробинка») представляют собой частицы лекарственного вещества малого размера — микрогранулы, микросферы, мини-таблетки и так далее. Они могут быть как готовой лекарственной формой, так и промежуточным этапом в производстве готовой формы.

Чаще всего пеллеты производят путем компактирования и нанесения лекарственного вещества на фармакологически инертные микросферы, к которым предъявляется ряд требований [5]:

Пеллетам свойственна высокая текучесть, поэтому их легко компактировать до однородного состояния. Лекарственная форма с множеством пеллет может включать микросферы с разными активными и вспомогательными веществами, что позволяет объединять в одном препарате два и более действующих компонентов. При этом они могут быть как совместимыми, так и несовместимыми, а также всасывающимися в одном или разных отделах ЖКТ [5].

Лекарственная форма с системой множественных пеллет имеет ряд преимуществ: таблетки, созданные по этой технологии, можно делить, в их составе можно комбинировать два и более лекарственных препарата, в том числе и несовместимых. Это позволяет повысить профиль безопасности лекарственного средства и его эффективность.

Типы модифицированного высвобождения

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением различаются по ряду критериев:

Для препаратов с контролируемым высвобождением свойственно изменение времени высвобождения активного ингредиента в соответствии с характеристиками терапевтического эффекта. Препараты с этой формой выпуска должны отвечать следующим требованиям:

При соблюдении всех этих условий процесс высвобождения становится предсказуемым, точным по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать терапевтический эффект. Если какое‑то из этих условий не выполняется, лекарственная форма является пролонгированной.

Из лекарственных форм с пульсирующим или прерывистым высвобождением лекарственное вещество высвобождается в определенное время или через определенный период времени в необходимом месте и требуемой дозировке. Как правило, такие формы имеют резервуарный тип устройства, а механизм высвобождения обеспечивают оболочки, осмотические системы и другие технологические приемы. Период высвобождения регулируется толщиной, пористостью оболочки или свойствами полимерной «пробки».

В системы с модифицированным пульсирующим высвобождением под полупроницаемую наружную оболочку вводят слой полимера, обеспечивающего период плато с заданной продолжительностью (примерно 4–5 часов), и отсроченное время действия препарата. Чтобы обеспечить повторное высвобождение, применяют многослойные системы или системы со множественными пеллетами.

Модифицированные формы: день сегодняшний

Создание лекарственных форм с модифицированным высвобождением позволяет контролировать процесс доставки активных компонентов, управлять терапевтическим эффектом, улучшить переносимость лекарственных препаратов, повысить приверженность к терапии и достичь оптимального по выраженности и продолжительности эффекта. На сегодняшний день фармкомпаниям удалось создать формы с модифицированным высвобождением для ряда препаратов, применяющихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, а также антибиотиков, ферментов и гормональных лекарственных средств.

Таблица 3: Примеры препаратов, имеющих ЛФ с модифицированным высвобождением

Широкие возможности, которые открывают для фармакотерапии лекарственные формы с модифицированным высвобождением, стали мощным катализатором дальнейшего развития инновационных технологий и появления ультрасовременных нано- и таргетных препаратов. Но об этом — в следующей статье.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Дозировка с пролонгированным высвобождением состоит из доз с замедленным высвобождением (SR) или контролируемым высвобождением (CR). SR поддерживает высвобождение лекарства в течение длительного периода, но не с постоянной скоростью. CR поддерживает высвобождение лекарства в течение длительного периода с почти постоянной скоростью.

Иногда эти и другие термины рассматриваются как синонимы, но Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США фактически определило большинство из них как разные понятия. Иногда термин «депо-планшет» используется не носителями языка, но он не встречается ни в каких английских словарях и является дословным переводом термина, используемого на шведском и некоторых других языках.

Чаще всего это относится к зависящему от времени высвобождению в пероральных лекарственных формах. У замедленного высвобождения есть несколько различных вариантов, таких как пролонгированное высвобождение, когда предполагается пролонгированное высвобождение, импульсное высвобождение, отсроченное высвобождение (например, для нацеливания на различные области желудочно-кишечного тракта) и т. Д. Отличие контролируемого высвобождения заключается в том, что оно не только продлевает действие, но и пытается его усилить. поддерживать уровни лекарственного средства в пределах терапевтического окна, чтобы избежать потенциально опасных пиков концентрации лекарственного средства после приема внутрь или инъекции и для максимального повышения терапевтической эффективности.

Примеры применения в косметике, личной гигиене и науке о продуктах питания часто связаны с выделением запаха или вкуса.

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Для этих сокращений нет отраслевого стандарта, а путаница и неправильное прочтение иногда приводили к ошибкам при назначении. Нужен четкий почерк. Для некоторых лекарств с несколькими составами рекомендуется указывать значение в скобках.

Некоторые другие сокращения похожи на эти (в том смысле, что они могут служить суффиксами), но относятся к дозе, а не скорости высвобождения. К ним относятся ES и XS (дополнительная сила).

Методы

В некоторых составах SR лекарство растворяется в матрице, и матрица физически набухает с образованием геля, позволяя лекарству выходить через внешнюю поверхность геля.

При формировании состава с замедленным высвобождением необходимо учитывать определенные факторы:

Есть много различных методов, используемых для получения пролонгированного высвобождения.

Системы диффузии

Скорость высвобождения в диффузионных системах зависит от скорости, с которой лекарство растворяется через барьер, который обычно представляет собой тип полимера. Системы диффузии можно разделить на две подкатегории: резервуарные устройства и матричные устройства.

Системы растворения

В системах растворения система должна растворяться медленно, чтобы лекарство имело свойства замедленного высвобождения, которые могут быть достигнуты с помощью соответствующих солей и / или производных, а также покрытия лекарства растворяющимся материалом. Он используется для лекарственных соединений с высокой растворимостью в воде. Когда лекарство покрыто медленно растворяющейся оболочкой, оно в конечном итоге высвобождает лекарство. Вместо диффузии высвобождение лекарства зависит от растворимости и толщины покрытия. Из-за этого механизма растворение будет здесь фактором, ограничивающим скорость высвобождения лекарства. Системы растворения можно разбить на подкатегории, называемые резервуарными устройствами и матричными устройствами.

Осмотические системы

Ионообменная смола

В методе ионного обмена смолы представляют собой сшитые нерастворимые в воде полимеры, которые содержат ионизируемые функциональные группы, которые образуют повторяющийся узор полимеров, образуя полимерную цепь. Лекарство прикрепляется к смоле и высвобождается при соответствующем взаимодействии ионов и ионообменных групп. Площадь и продолжительность высвобождения лекарственного средства и количество сшитых полимеров определяют скорость высвобождения лекарственного средства, определяя эффект SR.

Плавучие системы

Биоадгезивные системы

Биоадгезивные системы обычно предназначены для прилипания к слизи и могут быть благоприятными для взаимодействия через рот из-за высокого уровня слизи в общей области, но не так просто для других областей. К лекарству могут быть добавлены магнитные материалы, чтобы другой магнит мог удерживать его извне тела, чтобы помочь удерживать систему на месте. Однако пациенты не соблюдают эту систему.

Матричные системы

Матричная система представляет собой смесь материалов с лекарством, которая замедляет действие лекарства. Однако эта система имеет несколько подкатегорий: гидрофобные матрицы, липидные матрицы, гидрофильные матрицы, биоразлагаемые матрицы и минеральные матрицы.

Стимулы, вызывающие высвобождение

Сферические гидрогели микронного размера (диаметр 50-600 мкм) с трехмерным сшитым полимером могут использоваться в качестве носителя лекарственного средства для контроля высвобождения лекарственного средства. Эти гидрогели называют микрогелями. Они могут иметь отрицательный заряд, например, DC-бусины. По механизму ионного обмена большое количество противоположно заряженных амфифильных лекарств может быть загружено внутрь этих микрогелей. Затем высвобождение этих лекарств можно контролировать с помощью определенного пускового фактора, такого как pH, ионная сила или температура.

Расщепление таблеток

Некоторые составы с замедленным высвобождением не работают должным образом, если они разделены, например, покрытия таблеток с контролируемым высвобождением, в то время как другие составы, такие как микрокапсулы, все еще работают, если микрокапсулы внутри проглатываются целиком.

Среди медицинских информационных технологий (HIT), которые используют фармацевты, есть средства обеспечения безопасности лекарств, которые помогают справиться с этой проблемой. Например, в систему можно ввести список ISMP «не раздавить», чтобы можно было напечатать предупреждающие наклейки в момент выдачи и наклеить их на бутылку с таблетками.

Фармацевтические компании, которые не поставляют различные варианты таблеток с замедленным высвобождением в половинной и четвертой дозировках, могут затруднить постепенное сокращение приема лекарств пациентами.

История

Самые ранние препараты SR связаны с патентом в 1938 году Израэлем Липовски, который покрыл гранулы, что привело к покрытию частиц. Наука о контролируемом высвобождении получила дальнейшее развитие с появлением большего количества пероральных продуктов с замедленным высвобождением в конце 1940-х и в начале 1950-х годов, разработкой контролируемого высвобождения морских антифоулантов в 1950-х годах и удобрений с контролируемым высвобождением в 1970-х годах, когда после этого продолжалась и контролируемая доставка питательных веществ. однократное внесение в почву. Доставка обычно осуществляется путем растворения, разложения или дезинтеграции наполнителя, в котором составлено активное соединение. Энтеросолюбильное покрытие и другие технологии инкапсуляции могут еще больше изменить профили высвобождения.

Источник

Сводное резюме

Основная цель настоящего руководства состоит в характеристике исследований, необходимых для изучения эффективности, безопасности, биофармацевтических и фармакокинетических свойств формуляций с модифицированным высвобождением после перорального, внутримышечного и подкожного введения и трансдермальных форм дозирования на человеке и в установлении общих принципов планирования, проведения и оценки таких исследований. Пересмотр указаний по изучению биодоступности и биоэквивалентности (EWP/QWP/1401/98) явил необходимость последующих исправлений. Более того, руководство содержит обновленные требования, предъявляемые к системам трансдермальной доставки лекарств (СТДЛ) и освещает рекомендации для конкретных формуляций с модифицированным высвобождением, например внутримышечных/подкожных депо-формуляций.

1. Введение (справочные сведения)

1.1. Виды модифицированного высвобождения и форм дозирования

Формы дозирования с модифицированным высвобождением — это формуляции, скорость и (или) место высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) которых отличаются от таковых формы дозирования с немедленным высвобождением, вводимой тем же путем. Такая намеренная модификация достигается за счет специального дизайна формуляции и (или) методов производства. К формам дозирования с модифицированным высвобождением, охваченным настоящим руководством, относятся перорально, внутримышечно, подкожно вводимые формы дозирования с модифицированным высвобождением и трансдермальные формы дозирования.

 Формы дозирования с пролонгированным высвобождением : формы дозирования с пролонгированным высвобождением — это формы дозирования с модифицированным высвобождением, проявляющие длительное высвобождение по сравнению с таковым формы дозирования с немедленным высвобождением, вводимой тем же путем.

 Форма дозирования с отсроченным высвобождением : высвобождение действующего вещества из подобных форм дозирования с модифицированным высвобождением откладывается на определенный промежуток времени после введения или нанесения формы. Последующее высвобождение схоже с таковым формы дозирования с немедленным высвобождением.

 Формы дозирования с многофазным высвобождением :

o двухфазное высвобождение : первая фаза высвобождения лекарства определяется быстрым высвобождением части дозы, создающей терапевтическую концентрацию лекарства сразу после введения. Вторая фаза продленного высвобождения обеспечивает поступление части дозы, необходимой для поддержания эффективной терапевтической концентрации в течение пролонгированного периода;

o пульсирующее высвобождение : пульсирующее высвобождение направлено на доставку порции высвобождаемого лекарства через определенные промежутки времени.

 Многоединичный : многоединичная форма дозирования содержит множество единиц, например пеллет или гранул, каждая из которых содержит вспомогательные вещества, контролирующие высвобождение: например, в желатиновой капсуле или спрессованные в таблетку.

 Одноединичный : одноединичные формы дозирования состоят только из одной единицы, например осмотическая таблетка.

 Внутримышечные/подкожные депо-формуляции : депо-инъекция — это обычно препарат для подкожного или внутримышечного введения, высвобождающий свое активное соединение непрерывно в течение определенного периода времени. Подкожные депо-формуляции включают в себя имплантаты.

 Трансдермальные системы доставки лекарства (СТДЛ) : СТДЛ или трансдермальный пластырь — это гибкий фармацевтический препарат различного размера, содержащий одно или более действующих веществ, наносимый на неповрежденную кожу в целях достижения системной доступности.

В зависимости от способа диспергирования лекарственного вещества в других компонентах пластыря выделяют две основные разновидности систем трансдермальных пластырей:

o матричные системы с высвобождением лекарства, основанным на диффузии лекарственного вещества;

o резервуарные системы, содержащие специальную камеру с жидким лекарством, высвобождение которого контролируется мембраной.

1.2. Основание разработки

Разработка формуляции с модифицированным высвобождением должна основываться на хорошо установленной клинической необходимости (например, повышении приверженности и (или) безопасности пациентов) и на единстве физиологических, фармакодинамических и фармакокинетических аспектов.

Досье, предоставляемое для обоснования заявления на разрешение на продажу, должно содержать полное обоснование:

 физической формы изделия, модифицирующего высвобождение, и механизма формы высвобождения;

 выбора содержания действующего вещества в единице формы дозирования;

 клинического обоснования новой формы дозирования, в особенности по отношению к предлагаемым показаниям и режиму дозирования.

1.2.1. Клиническое основание

Форма дозирования с пролонгированным высвобождением может быть приемлема, если действующее вещество способно оказывать желаемое клиническое действие при ФК-профиле, отличающемся от достигаемого при применении формы с немедленным высвобождением. Формуляция с пролонгированным высвобождением может иметь ряд преимуществ перед формой с немедленным высвобождением. Например:

 сниженными флуктуациями плазменной концентрации лекарства, способными обеспечить более постоянные эффекты и (или) сниженную частоту и (или) интенсивность нежелательных лекарственных реакций;

 меньшей частотой введения и тем самым потенциальным повышением приверженности пациентов;

 непероральным путем введения (в/м / п/к и СТДЛ).

Форма с двухфазным модифицированным высвобождением может быть целесообразна при необходимости быстрого начала действия в дополнение к характеристикам пролонгированного высвобождения.

Разработка формы дозирования с отсроченным высвобождением может быть целесообразна для защиты действующего вещества от кислой среды желудка, для защиты желудка от действующего вещества или если высвобождение действующего вещества нацелено на определенный сегмент кишечника.

Разработка формы дозирования с пульсирующим высвобождением может быть целесообразна, если вмешательство требует коррекции на циркадный ритм причинного состояния или если желательна меньшая частота дозирования, однако для обеспечения эффективности необходим флуктуирующий профиль плазменной концентрации формуляции с немедленным высвобождением.

1.2.2. Вопросы применения и режима дозирования

Условия введения формуляции с модифицированным высвобождением и — сообразно обстоятельствам — ее применения вместе с формуляцией с немедленным высвобождением необходимо четко отразить в следующих ситуациях:

 при необходимости подбора дозы;

 для поддержания терапевтического эффекта;

 при купировании острых состояний;

 у таких особых групп, как пожилые, дети и пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Необходимо обосновать отсутствие дозировок формы с модифицированным высвобождением, покрывающих все необходимые дозы, например меньшую дозу для особых групп.

В соответствующих случаях необходимо дать рекомендации по смене между формуляциями с немедленным и модифицированным высвобождением. Если применимо, необходимо дать специальные рекомендации, обеспечивающие оптимальные условия применения (например, указания не жевать или разламывать таблетки и т. д.).

2. Сфера применения

Цель настоящего руководства — охарактеризовать исследования, необходимые для изучения характеристик систем доставки с модифицированным высвобождением у человека, и установить общие принципы планирования, проведения и оценки соответствующих исследований. Вместе с тем точные виды и число необходимых исследований необходимо определять в индивидуальном порядке, исходя из внутренних свойств действующего вещества, пути введения, разновидности системы доставки и предлагаемого(ых) показания(й) к применению. В руководстве рассматриваются пероральные формуляции, внутримышечные депо-формуляции, подкожные имплантаты и трансдермальные формы дозирования, содержащие химически охарактеризованные лекарственные вещества.

Каждое из обстоятельств, при которых может быть разработана формуляция с модифицированным высвобождением (МВ), требует отдельных указаний и стандартов. Такие обстоятельства делятся на три группы:

 заявления на формы с модифицированным высвобождением новых химических сущностей (НХС);

 заявление на формуляцию с модифицированным высвобождением лекарства, разрешенного в составе формуляции с другой скоростью высвобождения (например, формуляции с немедленным высвобождением);

 сокращенные заявления на формы с модифицированным высвобождением, опирающиеся на продаваемую форму с модифицированным высвобождением, например заявления на основании статьи 10(1) или (3).

Источник